Dermokrates
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Autoimmundermatose, Pemphigus vulgaris, Pemphigus foliaceus, Pemphigus vegetans, Pemphigoid, Bullöses Pemphigoid, Herpes gestationis
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Schwierigkeitsgrad Fortgeschrittene
3.1 Geschichte der Entdeckung blasenbildender Autoimmundermatosen
Last Updated: 21-08-2014
Iakov Shimanovich und Detlef Zillikens, Lübeck
DOI
10.7397/dmk-dg-3.1
Zusammenfassung
Blasenbildende Autoimmundermatosen sind eine heterogene Gruppe erworbener Hauterkrankungen, die früher unter dem Begriff Pemphigus oder Pompholyx zusammengefasst wurden. Während am Anfang die Einteilung in verschiedene Krankheitsentitäten anhand von klinischen Gesichtspunkten vorgenommen wurde, gewann später die histopathologische Betrachtung an Bedeutung. In der zweiten Hälfte des XX. Jahrhunderts wuchs die Erkenntnis, dass es sich um organspezifische Autoimmunerkrankungen handelt, die durch zirkulierende Autoantikörper gegen diverse Adhäsionsproteine der Haut gekennzeichnet sind. Moderne Autoantigen-spezifische Diagnostik ist für die genaue nosologische Zuordnung und qualifizierte Therapieentscheidungen mittlerweile unverzichtbar geworden. Am Beispiel des Anti-p200 Pemphigoids wird jedoch deutlich, dass auch heute noch einige molekulare Zielstrukturen der Autoantikörper unklar bleiben.
Zeittafel
Im Folgenden die Zeittafel der wichtigsten Eckdaten.
| 1731 | Sauvages verwendet zum ersten Mal den Begriff Pemphigus im Zusammenhang mit blasenbildenden Hauterkrankungen. Hierunter werden zunächst alle Erkrankungen dieser Art subsummiert. |
| 1844 | Cazenave prägt den Begriff Pemphigus foliaceus. Der Terminus Pemphigus vulgaris wird 1860 von Hebra eingeführt. |
| 1871 | Milton beschreibt erstmals den Herpes gestationis. |
| 1880 | Auspitz prägt den Begriff Akantholyse und beschreibt zum ersten Mal die Histopathologie einer Pemphigusblase, die durch teilweises Verbleiben basaler Keratinozyten im Blasenboden gekennzeichnet ist. Alle früheren Autoren sprachen nur von einer subepidermalen Spaltbildung. Die Bedeutung dieser Entdeckung wird von Zeitgenossen nicht erkannt. |
| 1884 | Duhring beschreibt die Dermatitis herpetiformis. Er betrachtet diese als eine separate Entität wegen einer charakteristischen Anordnung der Hautveränderungen. |
| 1892 | Erstbeschreibung des Lichen planus pemphigoides durch Kaposi. |
| 1894 | Nikolskij beschreibt das später nach ihm benannte Zeichen zunächst in einem Fallbericht über einen Pemphigus foliaceus und macht später diese bis heute sehr wertvolle Beobachtung zum Thema seiner Promotion an der Universität Kiew. |
| 1895 | Elliot veröffentlicht die ersten Fälle von Epidermolysis bullosa acquisita. Diese Patienten erinnern klinisch an eine hereditäre Epidermolysis bullosa, die Erkrankung entwickelt sich aber erst im Erwachsenenalter. |
| 1950 | Einführung systemischer Glukokortikoide in die Behandlung des Pemphigus. Der Verlauf der Erkrankung kann erstmals günstig beeinflusst werden (Watrin et al. 1950). |
| 1953 | Lever grenzt das bullöse Pemphigoid von dem Pemphigus einerseits und der Dermatitis herpetiformis andererseits ab. Bis dahin galt die Auffassung von Civatte, dass bei akantholytischen Blasen ein Pemphigus vulgaris, bei nicht akantholytischen Blasen eine Dermatitis herpetiformis vorliegt. Lever zeigte, dass der Pemphigus vulgaris und das bullöse Pemphigoid unterschiedliche Klinik (Blasen schlaff vs. prall; Schleimhautbefall häufig vs. selten), Histologie (Blasenbildung intra- vs. subepidermal) und Prognose (schlecht vs. gut) besitzen. Auch das vernarbende Pemphigoid wird als eine besondere Entität zum ersten Mal herausgestellt. Es wird deutlich, dass der frühere Begriff Pemphigus ein Sammelsorium für mehrere sehr verschiedene Erkrankungen darstellt. |
| 1964 | Beutner und Jordon entdecken zirkulierende Autoantikörper gegen die Oberfläche von Keratinozyten beim Pemphigus mittels indirekter Immunfluoreszenz. |
| 1967 | Mithilfe der gleichen Technik weisen Jordon und Mitarbeiter Autoantikörper gegen die kutane Basalmembran beim bullösen Pemphigoid nach. |
| 1969 | Van der Meer zeigt, dass die Dermatitis herpetiformis durch Ablagerungen von IgA in der Haut dieser Patienten gekennzeichnet ist. Innerhalb von nur wenigen Jahren wird das Verständnis zur Pathogenese der meisten blasenbildenden Dermatosen grundlegend verändert. Es wird zum ersten Mal klar, dass es sich um Autoimmunerkrankungen handelt. |
| 1971 | Rönigk et al. definieren Diagnosekriterien für die Epidermolysis bullosa acquisita: (1) negative Eigen- und Familienanamnese für eine blasenbildende Erkrankung, (2) Erkrankungsbeginn im Erwachsenenalter, (3) spontane oder traumatische Blasenbildung, die an eine hereditäre dystrophe Epidermolysis bullosa erinnert, (4) Ausschluss anderer blasenbildender Dermatosen. |
| 1973 | Kushniruk zeigt mittels Immunfluoreszenz, dass die Epidermolysis bullosa acquisita eine Autoimmunerkrankung darstellt. |
| 1978 | Chorzelski et al. trennen anhand von Immunfluoreszenzbefunden die lineare IgA Dermatose von der Dermatitis herpetiformis und etablieren diese als eine neue nosologische Entität. |
| 1979 | Lever führt seine histologischen Beobachtungen fort und teilt den Pemphigus in zwei Gruppen, je nach mikroskopischer Lokalisation der Akantholyse. Der Pemphigus vulgaris und seine Variante Pemphigus vegetans sind durch suprabasale Akantholyse gekennzeichnet, während der Pemphigus foliaceus und seine Variante Pemphigus erythematosus eine subkorneale Spaltbildung aufweisen. |
| 1981 | Stanley et al. zeigen, dass die Seren von Patienten mit bullösem Pemphigoid ein ca. 230 kDa schweres Protein basaler Keratinozyten erkennen. Dieses wird später als BP230 oder BP-Antigen 1 bezeichnet und die cDNA dieses Proteins von der gleichen Arbeitsgruppe sequenziert (Stanley et al. 1988). |
| 1982 | Durch passive Übertragung von IgG aus dem Blut von Patienten mit Pemphigus vulgaris in gesunde Mäuse gelingt es Anhalt und Mitarbeitern, die Hauterkrankung bei den Tieren zu induzieren. Dieses sog. passive Tiermodell bestätigt die essentielle Rolle zirkulierender Autoantikörper für die Entstehung des Pemphigus. Auf dieser Grundlage werden in den späteren Jahren auch Modelle für blasenbildende Autoimmundermatosen wie bullöses Pemphigoid (Liu et al. 1993), Anti-Epiligrin Scheimhautpemphigoid (Lazarova et al. 1996) und Epidermolysis bullosa acquisita (Sitaru et al. 2005) entwickelt. |
| 1984 | Koulu et al. charakterisieren das desmosomale Protein Desmoglein 1 als das Autoantigen des Pemphigus foliaceus. |
| 1986 | Labib et al. zeigen, dass Autoantikörper von Patienten mit bullösem Pemphigoid neben BP230 auch andere Proteine, darunter ein 180 kDa schweres Antigen erkennen. Es ist zunächst umstritten, ob es sich um ein neues Molekül oder um einen Teil des bereits bekannten BP230 handelt. |
| 1988 | Morrison et al. zeigen, dass auch Seren von Patientinnen mit Pemphigoid (Herpes) gestationis ein 180 kDa Protein erkennen. |
| 1990 | Diaz et al. liefern die ersten Daten zur molekularen Struktur von BP180 (BP Antigen 2), welches von Antikörpern im Blut von Patienten mit bullösem Pemphigoid und Pemphigoid gestationis erkannt wird. Sie zeigen, dass es sich um einen Bestandteil der Hemidesmosome handelt und dass es von BP230 verschieden ist. Gleichzeitig arbeitet die Gruppe von Bernard BP180 als das Zielantigen bei Patienten mit dem vernarbenden Schleimhautpemphigoid heraus (Bernard et al. 1990, 1992). Zone et al. (1990) berichten, dass die IgA-Antikörper im Blut von Patienten mit der linearen IgA Dermatose ein 97 kDa schweres Protein erkennen. Später stellt sich heraus, dass auch dieses einem Fragment von BP180 entspricht (Zone et al. 1998). |
| 1990 | Anhalt et al. beschreiben den paraneoplastischen Pemphigus und stellen Diagnosekriterien für diese neue Krankheitsentität auf. Diese behalten im wesentlichen bis heute ihre Gültigkeit. |
| 1991 | Amagai et al. beschreiben Desmoglein 3 als das Zielantigen des Pemphigus vulgaris. |
| 1994 | Die Arbeitsgruppe von Yancey identifiziert Epiligrin als das Zielantigen bei einer Untergruppe von Patienten mit vernarbendem Schleimhautpemphigoid (Domloge-Hultsch et al. 1994). Dieses Protein wird später als Laminin 5 und aktuell als Laminin 332 bezeichnet. |
| 1996 | Zillikens und Hashimoto beschreiben die ersten Patienten mit einer bis dahin unbekannten blasenbildenden Autoimmundermatose, dem Anti-p200 Pemphigoid. |
| 1997 | Ishii et al. entwickeln ein ELISA-System zum Nachweis von Autoantikörpern gegen Desmoglein 1 und 3 im Serum von Patienten mit Pemphigus. Wenig später zeigen Amagai et al. (1999), dass dieser ELISA nicht nur zur Diagnosestellung, sondern auch zur Beuteilung der Krankheitsaktivität im Verlauf geeignet ist. Gleichzeitig publizieren Zillikens et al. (1997) ein ELISA-Verfahren zum Nachweis von Antikörpern gegen BP180. Auch hier kann eine enge Korrelation der Antikörperspiegel mit der Krankheitsaktivität demonstriert werden (Schmidt et al. 2000). Beide ELISA-Systeme werden kommerzialisiert und bilden heute in vielen Labors den Eckpfeiler für die Routinediagnostik bei V. a. Pemphigus- und Pemphigoiderkrankungen. |
| 1997 | Gibson et al. berichten, dass das Schleimhautpemphigoid mit Autoantikörpern gegen Epiligrin (Laminin 332) eine Paraneoplasie darstellen kann. Spätere Untersuchungen belegen ein relatives Risiko für eine maligne Grunderkrankung, welches dem einer Dermatomyositis des Erwachsenen vergleichbar ist (Egan et al. 2001). |
| 1998 | Die Arbeitsgruppe um Grando berichtet, dass auch Autoantikörper gegen nicht desmosomale Antigene für die Pathogenese vom Pemphigus relevant sein könnten (Vu et al. 1998). |
| 2001 | Borradori et al. berichten über die erfolgreiche Behandlung eines paraneoplastischen Pemphigus mit Rituximab (anti-CD20). In den folgenden Jahren wird dieses Medikament auch bei allen anderen blasenbildenden Autoimmundermatosen eingesetzt und induziert häufig lang anhaltende Remissionen. Vor allem die Langzeitprognose des therapierefrakträren Pemphigus erfährt dadurch die bedeutendste Verbesserung seit Einführung der systemischen Glukokortikoide. |
| 2002 | Sardy et al. entdecken epidermale Transglutaminase als das Zielantigen von IgA-Autoantikörpern bei der Dermatitis herpetiformis. |
| 2009 | Dainichi et al. weisen Autoantikörper gegen die gamma1 Kette von Laminin beim Anti-p200 Pemphigoid nach. Die Relevanz dieser Antikörper für die Blaseninduktion kann jedoch nicht bestätigt werden (Vafia et al. 2012). Das Vorliegen eines weiteren noch unbekannten Autoantigens bei dieser Erkrankung erscheint daher wahrscheinlich. |
| 2012 | Einführung der Biochip-Technologie in die Diagnostik blasenbildender Autoimmundermatosen (van Beek et al. 2012; Tampoia et al. 2012). Diese ist einfach, schnell, kostengünstig und könnte in der Zukunft zu einer wichtigen Screening-Methode zum Nachweis zirkulierender Serumantikörper bei V. a. eine blasenbildende Autoimmunerkrankung werden. |
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