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  • Schwierigkeitsgrad Fortgeschrittene

1.1   Geschichte der Allergologie

Last Updated: 21-08-2014

Brunello Wüthrich, Zollikerberg

DOI
10.7397/dmk-dg-1.1

Synonyme, Schlüsselwörter und verwandte Bezeichnungen

Allergologie

Beginn der immunologischen Forschung

Zusammenfassung: Ende des neunzehnten und Anfangs des zwanzigsten Jahrhunderts führten die Entdeckung und Isolierung verschiedener Erreger und die Bereitstellung von Impfstoffen und Heilseren zur Bekämpfung von Infektionskrankheiten zu neuen Erkenntnissen bezüglich der körperlichen Abwehr von Krankheitserregern sowie anderen körperfremden Stoffen wie beispielsweise biologischen Toxinen und Umweltgiften und damit zur Erforschung des Immunsystems. Dies war eine Voraussetzung für das Verständnis pathogenetischer Vorgänge bei der Entstehung von Krankheiten.

Zeittafel.
1882Entdeckung des Erregers der Tuberkulose (Mycobacterium tuberculosis) durch Robert Koch (1843-1910) (Abb. 1) [1] und Entwicklung des Tuberkulins.
Kommentar: Koch pries Tuberkulin 1890 auf dem Zehnten Internationalen Medizinischen Kongress in Berlin als Heilmittel. Dies führte später zu einem "Tuberkulin-Skandal". Wegen seiner Verdienste in der Bakteriologie und Tropenmedizin erhielt Koch den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin.
1884Louis Pasteur (1822-1895) (Abb. 2) stellte den ersten humanmedizinischen Impfstoff gegen die Tollwut her und wandte ihn erfolgreich an [2].
Kommentar: Pasteur in Paris und sein "Konkurrent" Koch in Berlin sind die Begründer der modernen Bakteriologie und Mikrobiologie.
1888-90Pierre Paul Émile Roux (1853-1933) (Abb. 3) gelang es einen Impfstoff gegen die Tollwut herzustellen [3]. Mit Alexandre Émile Jean Yersin (1863-1943) (Abb. 4), Mitarbeiter von Pasteur, gelang es ihm das Diphtherie-Toxin zu isolieren und zu beweisen, dass mit bakterienfreien Diphtheriefiltraten die gleichen Krankheitserscheinungen wie durch eine Infektion mit Bakterien ausgelöst werden können. Sie entwickelten die Serumtherapie, speziell gegen Diphtherie [4].
1890Emil Adolf von Behring (1654-1917) (Abb. 5) und der Japaner Shibasaburo Kitasato (1853-1931) konnten im Serum von Patienten, die die Diphtherie überstanden hatten, Substanzen nachweisen, die das von Bakterien produzierte Toxin neutralisierten, und die daher "Antitoxine" genannt wurden [5, 6]. V. Behring setzte diese Antiseren zur Behandlung von Diphtherie ein und publizierte die Ergebnisse 1892 [7].
Kommentar: V. Behring erhielt für seine Forschungsergebnisse den 1901 erstmals verliehenen Nobelpreis für Physiologie oder Medizin.

 

Von der Serumkrankheit, der Anaphylaxie und dem Arthus-Phänomen zum "Allergie"-Begriff

Zusammenfassung: Das Wort Idiosynkrasie ist im deutschsprachigen Raum im 18. Jahrhundert aus dem Griechischen entlehnt worden: ἰδιοσυνκρασία (idiosynkrāsía). Es ist bereits im Altgriechischen nachweisbar und setzt sich zusammen aus ἰδιο- ("eigen-"), συν- ("zusammen-") und κράσις ("die Mischung"). Ursprünglich bedeutete es "eigentümliche Mischung der Säfte im Körper und die daraus hervorgehende Beschaffenheit des Leibes" und deutet in diesem Sinne auf "spezifische Beschaffenheit eines einzelnen Körpers" hin. Nach der Anwendung von Heilseren zur Therapie von Infektionskrankheiten wie Diphterie und Tetanus, wurden verschiedene Nebenwirkungen beobachtet, bis es zu einem tragischen Ereignis kam. Der Mechanismus dieser Zwischenfälle blieb zunächst unklar, wie auch derjenige, der zu Anaphylaxie bei Hunden nach Injektion von Fremdstoffen führte. Erst die experimentellen Arbeiten und die Überlegungen von Clemens v. Pirquet führten 1906 zum Begriff "Allergie", als Ausdruck einer veränderten Fähigkeit des Organismus auf eine fremde Substanz (auf ein Allergen) zu reagieren [8]. V. Pirquet sieht also den Allergieprozess sowohl für protektive (Immunität) als auch für krankmachende Reaktionen. Immunität und Hypersensitivität sind also die zwei Enden des gleichen physiologischen Prozesses. Heute wird dieses Wort – restriktiv - auf krankhafte Überempfindlichkeitsreaktionen eingeschränkt, die durch eine Immunantwort gegen sonst harmlose Antigene (Allergene) ausgelöst werden.
Der Basler Hygieniker Robert Doerr (1871-1952) klärte, dass es sich bei Idiosynkrasie, Anaphylaxie und Allergie im Wesentlichen um die gleichen Reaktionen handelt [9].

Zeittafel.
1896Am 7. 4. 1896 injizierte der Berliner Pathologe Robert Langerhans (1859-1904) (Abb. 6) seinem eigenen fast zweijährigen Kind aus prophylaktischen Gründen 1,2 ml Beringsches Heilserum subkutan. Unter den Augen des Vaters verstarb das Kind sieben Minuten später! Er berichtete darüber detailliert und nannte dies eine "Serumkrankheit" [10].
Kommentar: Der Mechanismus dieses völlig neuen Krankheitsbildes war unverständlich.
19021902 beschrieben Paul Portier (1866-1962) (Abb. 7) und Charles Robert Richet (1850-1935) (Abb. 8) ein seltsames Phänome [11, 12]: Sie injizierten Hunden eine geringe Dosis Gift aus Seeanemonen, um sie unempfindlich gegen das Gift zu machen – analog der bereits damals erkannten Tatsache, dass eine Impfung mit abgeschwächten Krankheitserregern zu einer Immunität führen kann. Die Versuchstiere erhielten zwei Wochen später erneut das Gift. Die erhoffte Immunität bzw. ein Schutz gegen das Toxin (Phylaxis) blieb jedoch aus. Stattdessen zeigten die Hunde einen Schockzustand. Der Blutdruck fiel, das Blut war nicht mehr gerinnbar, und es fanden sich pathologische Veränderungen der Darmwand. Da dies das Gegenteil einer "Prophylaxis" war, nannten sie diesen Zustand "Anaphylaxis" (ohne Schutz).
Kommentar: Es handelt sich hier aus heutiger Sicht um eine klassische, experimentell erzeugte anaphylaktische Reaktion, welche der Typ-I-Reaktion, IgE-vermittelt, zugeordnet wird. Im Anschluss an die Erstbeschreibung 1902 hatte Richet selbst weiter auf diesem Gebiet geforscht und einen möglichen Übertragungsweg als "passive Anaphylaxie" durch Injektion beschrieben. Das Phänomen wurde durch zahlreiche systematische Laborforschungen in aller Welt bestätigt und erweitert. 1911 erschien Richets großes zusammenfassendes Werk über die Anaphylaxie [13], das durch die Nobelpreisverleihung 1913 gewürdigt wurde. Eine Briefmarkenserie des Fürstentums Monaco erinnert 50 Jahre danach an diese Entdeckung (Abb. 9).
1903Ein Jahr nach der Entdeckung der Anaphylaxie gegen toxische Stoffe durch Richet und Portier konnte Nicolas Maurice Arthus (1862-1945) (Abb. 10) feststellen, dass auch wiederholte Injektionen von nicht giftigen, proteinhaltigen Stoffen wie Milch oder Pferdeserum in die Haut von Kaninchen zu einer immer stärkeren Abwehrreaktion an der Einstichstelle führten [14]. Die Entzündungen und Nekrosen der Haut traten von Injektion zu Injektion immer stärker nach etwa 6-8 Stunden auf [14].
Kommentar: Diese Reaktion wurde als "lokale Anaphylaxie" bzw. bis heute als "Arthus-Phänomen" bezeichnet. Sie wird nach der Einteilung von Coombs und Gell (1963) (s. u., [15]) als verzögerte, lokalisierte Überempfindlichkeitsreaktion des Immunsystems vom Typ III durch Immunkomplexablagerungen in den Hautgefässen aufgefasst.
19031903 hinterlegte Clemens von Pirquet (1874-1929) (eigentlich Clemens Peter Freiherr Pirquet von Cesenatico, genannt de Merdagam) (Abb. 11), ein österreichischer Kinderarzt und Universitätsprofessor, bei der k.k. Akademie der Wissenschaften seine Arbeit "Zur Theorie der Infektionskrankheiten" [16]. 1906 verfasste er gemeinsam mit seinem Mitarbeiter Béla Schick (1877-1967) (Abb. 12) die Monographie "Die Serumkrankheit" [17], in welchem sie sich intensiv mit dem "Zeitfaktor" (Inkubationszeit) beschäftigten, der zwischen der ersten Injektion eines Antiserums und dem Auftreten der Serumkrankheit liegt.
Kommentar: Offenbar handelte es sich beim tödlichen Zwischenfall des Kindes von Langerhans um einen anaphylaktischen Schock und nicht um eine Serumkrankheit i. e. S., die verzögert auftritt. Die Serumkrankheit wird heute – nach der Einteilung von Coombs und Gell 1963 (s. u.) – als verzögerte, generalisierte Überempfindlichkeitsreaktion des Immunsystems vom Typ III (Immunkomplexkrankheit) auf körperfremde Eiweiße (Antiseren) und Polysaccharide, beispielsweise auch auf Penicillin-Präparate, aufgefasst.
1906Clemens von Pirquet hat den Begriff "Allergie" am 24. Juli 1906 in einem Artikel in der Münchner Medizinischen Wochenschrift erstmalig gepräg [8]: "Der Geimpfte verhält sich gegenüber der Lymphe, der Luetische gegenüber dem Syphilisvirus, der Tuberkulöse gegenüber dem Tuberkulin, der mit Serum Injizierte gegenüber dem Serum anders als ein Individuum, welches mit dem betreffenden Agens noch nicht in Berührung gekommen ist; er ist deswegen noch weit entfernt, unempfindlich zu sein. Alles, was wir von ihm sagen können ist, dass seine Reaktionsfähigkeit geändert ist“. Und weiter: „Wir brauchen ein neues Wort für die Zustandsänderung, die der Organismus durch die Bekanntschaft mit irgendeinem organischen, lebenden oder lebenslosen Gift erfährt. Für diesen allgemeinen Begriff der veränderten Reaktionsbereitschaft schlage ich den Ausdruck Allergie vor“. Und weiter: „Der Geimpfte, der Tuberkulöse, der mit Serum Injizierte werden den respektiven Fremdkörpern gegenüber allergisch. Ein Fremdkörper wiederum, welcher den Organismus durch ein- oder mehrmalige Einverleibung, zu einer Veränderung der Reaktion beeinflusst, ist ein Allergen. Zu den Allergenen werden auch die Gifte der Mücken zu rechnen sein, insoweit hernach Erscheinungen von Unter- oder Überempfindlichkeit auftreten. Aus diesem Grunde werden wir auch die Pollen des Heufiebers, die Urtikaria erzeugenden Substanzen der Erdbeere und Krebse, wahrscheinlich auch eine Reihe organischer Substanzen, welche zu Idiosynkrasie führen, unter diesem Namen vereinigen können. Die Bezeichnung Immunität soll auf jene Prozesse beschränkt werden, wo die Einbringung der fremden Substanzen in den Organismus gar keine klinische Reaktion gibt, wo also eine vollkommene Unempfindlichkeit vorhanden ist."
Kommentar: Den Begriff "Allergie" setzte von Pirquet aus den beiden griechischen Wörtern allos (andere) und ergon (Wirkung) zusammen. Allergie heißt also nichts anders als "andere Wirkung", "anders reagieren“ und wird heute auf krankmachende Immunreaktionen nach Kontakt mit natürlichen Umweltstoffen beschränkt. Zur Dokumentation der gesteigerten Reaktion impfte sich v. Pirquet im Selbstversuch während fünf Tagen wiederholt mit Kuhpocken und ließ das Resultat am 27. Juli 1905 durch Dr. Carl Henning (1860-1917) in einer Moulage festhalten. Diese Moulage von Pirquets volarem Vorderarm zeigt zwölf Stunden nach der Impfung eine Quaddel mit Erythem, eine Nekrose nach 48 Stunden sowie die langsame Abheilung bis zum fünften Tag. Eine Kopie der Moulage wurde zu Unterrichtszwecken von Professor Max Tièche (1878-1938), dem Gründer der Städtischen Poliklinik für Dermatologie in Zürich verwendet (Abb. 13) [18].
1907In seiner 1907 erschienenen Habilitationsschrift [19] führte Pirquet seine 1906 eingeführte Allergietheorie weiter aus, er wurde damit zum Begründer der medizinischen Allergielehre.
Kommentar: Innerhalb weniger Jahre eroberte der neue Ausdruck "Allergie" den ganzen Erdkreis und verdrängte die ältere Bezeichnung "Idiosynkrasie" u. a. [20]. Von Pirquet entwickelte auch eine Methode zur (Früh-) Diagnose der Tuberkulose, den Tuberkulin-Hauttest, der auch als Pirquet-Reaktion bezeichnet wurde (s. unter In-vivo-Tests).

 

Von den "Reaginen" zum "Atopie"-Begriff und zum IgE

Zusammenfassung: Unter einer Atopie versteht man eine genetisch determinierte Bereitschaft, auf aerogenen, gastrointestinalen oder kutanen Kontakt mit natürlichen Umweltstoffen (Allergenen) mit krankhaften Symptomen zu reagieren. Zu den klassischen atopischen Erkrankungen zählen: allergisches Asthma bronchiale, allergische Rhinokonjunktivitis und atopische Dermatitis (Neurodermitis). Bei diesen Erkrankungen lassen sich hautsensibilisierende Serumantikörper Nachweisen, die als Reagine bezeichnet wurden. Erst Ende der 1960er Jahre wurden die Serum-Reagine als die fünfte Klasse der Immunglobuline, als IgE, identifiziert.

Zeittafel.
1916Robert Anderson Cooke (1880-1960) (Abb. 14) und van der Veer A. publizierten 1916 die Auswertungen einer epidemiologischen Studie bei 504 Personen mit Asthma, Heuschnupfen, Urtikaria, Angioödem und akuter Gastroenteritis, wovon 48,4 % eine positive familiär Allergie-Anamnese aufwiesen, wohingegen dies nur bei 14,5 % der Familien der Kontrollgruppe zutraf. Sie postulierten einen autosomal dominanten Erbgang [21].
Kommentar: Dies ist die erste Studie – noch vor der Einführung des "Atopie"-Begriffes – über die genetische Zusammengehörigkeit von Asthma, Rhinitis atopica, Neurodermitis constitutionalis und konstitutionellem Kinderekzem. Sie wurde später durch umfangreiche, epidemiologische Untersuchungen durch Kochs, 1951 [22], Schwartz 1952 [23] und Albrecht (1960) [24] bestätigt. Die Annahme eines einzelnen Erbfaktors – wie Cooke und van der Veer postulierten – trifft nicht zu; am ehesten handelt es sich bei den Atopien, insbesondere bei der Neurodermitis atopica, um eine multifaktorielle Vererbung (additive Polygenie) mit Schwellenwerteffekt (Schnyder 1960) [25].
1921Carl W. Prausnitz (1876-1963) (Abb. 15) und sein Assistent Heinz Küstner (1897-1963) waren am Hygiene-Institut in Breslau tätig. Küstner war Fischallergiker. Sie veröffentlichten 1921 die Ergebnisse ihrer Selbstversuche [26]: Prausnitz injizierte sich Küstners Serum in die Bauchhaut und am nächsten Tag an die gleiche Stelle einen verdünnten Fischextrakt. Es entwickelte sich dort schnell eine Quaddel (Schwellung und Juckreiz), nicht aber am Ort einer Kochsalzinjektion als Kontrolle.
Kommentar: Dieser Versuch – als Prausnitz-Küstner-Test bezeichnet – wies erstmals hautsensibilisierende Serumantikörper nach und war für die Allergieforschung ein Meilenstein. Die Reproduzierbarkeit dieses Prausnitz-Küstner-Versuchs bzw. Tests (PK-T) gilt aus heutiger Sicht als Startpunkt der Untersuchung hautsensibilisierender Antikörper und ihrer Nachweismethoden.
1923Arthur Fernandez Coca (1875-1959) (Abb. 16) und R. A. Cooke haben den Begriff "Atopie" (a-topos = am falschen Ort, daneben stehend, wie ihnen der Altphilologe E. Perry von der Columbia-Universität vorschlug) in die medizinische Terminologie eingeführt [27]. Sie glaubten unter diesem Begriff eine menschliche Form der Überempfindlichkeitsreaktionen auf Umweltsubstanzen (Allergene) gegenüber der Anaphylaxie abgrenzen zu müssen, welche auch in anderen Spezies induziert werden kann. Zu den Atopien, "a strange disease", wie Coca es nannte, wurde eine Anzahl familiär vorkommender, an eine genetische Disposition verknüpfter Krankheiten gezählt, die urtikarielle Sofortreaktionen auf Umweltallergene aufwiesen und sich meist in Form von Asthma oder Heuschnupfen äusserten.
Kommentar: Als Charakteristika der Atopie haben Coca und Cooke u. a. aufgeführt, dass sie nicht passiv mittels Blut sensibilisierter Personen übertragbar war. Offenbar hatten sie zu diesem Zeitpunkt noch nicht die Publikation von Prausnitz und Küstner [26] gekannt. Auch zeigte sich später, dass atopische Manifestationen auch bei Pferden, Hunden, Katzen und auch bei niederen Tierspezies vorkommen können (Wittich 1941 [28], Patterson 1960 [29]).
1925Arthur Ferdinand Coca (1875-1959) und Ella Grove modifizierten den Atopie-Begriff weiter, indem sie nun auch die hitzelabilen Serumfaktoren berücksichtigten, die sie als atopische "Reagine" bezeichneten [30].
Kommentar: Erst 1966 wurden die "Reagine" vom Ehepaar Kimishige und Teruko Ishizaka [31-34] als Antikörper der neu entdeckten IgE-Klasse identifiziert (s. u.).
1963Robert Royston Amos ("Robin") Coombs, (1921-2006) (Abb. 17) und Philip George Houthem Gell (1914-2001) (Abb.18) teilten die allergischen Krankheiten nach ihren pathophysiologischen Mechanismen in vier Typen ein [35]: Typ-I- bis Typ-III-Reaktionen werden durch Antikörper vermittelt, während die Typ-IV-Reaktion durch T-Zellen ausgelöst wird. Im engeren Sinne versteht man heute unter Allergie oft nur die Typ-I-Allergie (Sofort-Typ-Allergie, durch "Reagine" vermittelt).
Kommentar: Diese klassische Einteilung von Immunreaktionen, die zu allergischen Krankheiten führen, ist vor allem aus didaktischen Gesichtspunkten sehr bedeutend: drei der vier Allergie-Mechanismen lassen sich auch an der Haut mittels Intrakutantest nach Verabreichung des entsprechenden Antigens demonstrieren: Typ I (Sofortreaktion): Quaddel; Typ III (Immunkomplexreaktion): hämorrhagische Papel, histologisch findet sich eine leukozytoklastische Vaskulitis; Typ IV (Spätreaktion); Typ IVa vom Tuberkulin-Typ: Papel nach 24-48 Std., Typ IVb vom Ekzem-Typ: Ekzempapelchen und Knötchen nach epikutaner Applikation des Antigens mittels Pflaster (ähnlich der Moro-Probe). Am Beispiel von vielen Arzneimitteln, z. B. Penicillin, lassen sich klinisch alle vier Typen, inkl. Typ II, zytotoxischer Typ, demonstrieren. Dem Typ II (Thrombopenie, Agranulozytose, hämolytische Anämie), wurde später ein Typ IIb, stimulatorische Immunreaktion/Reaktion mit Hormonrezeptoren hinzugefügt (Morbus Basedow, Autoimmun-Urtikaria mit Autoantikörpern gegen den IgE-Rezeptor).
1966-68Im Jahr 1966 gelang es Kimishige Ishizaka und Teruko Ishizaka (Abb. 19) im Children Asthma Reasearch Institute in Denver (Colorado, USA, mit Hilfe minutiöser Laboratoriumsmethoden aus dem Serum von Jakobskraut (Ambrosia)-Pollen-Allergikern die Reagine zu isolieren [31-33], deren Nachweis früher nur mittels Prausnitz-Küstner-Test möglich war. Etwa zur gleichen Zeit sah sich ein Team um S. Gunnar O. Johansson und Hans Bennich im Bluttransfusionszentrum in Uppsala, Schweden (Abb. 20), welches sich mit der Charakterisierung und Darstellung der Paraproteine (Myelome) und mit der Analyse der sogenannten M-Komponente in der Immunelektrophorese befasste, mit dem Blut eines Myelom-Patienten (N.D.) konfrontiert, dessen M-Komponente mit keiner der bekannten Immunglobuline (IgG, IgM, IgA oder IgD) übereinstimmte [36]. Es stand somit genügend Material zur Verfügung, um das Protein detaillierter zu untersuchen. Dieses atypische Protein war in der Lage, die PK-Reaktion zu inhibieren [37]. Um dieses IgX im Serum von anderen Blutspendern zu untersuchen, wurde ein sensitives Immunoassay entwickelt, indem das IgX (bzw. IgND, nach den Initialen des Patienten) in Pferde injiziert und damit ein Antiserum gewonnen wurde. Johansson et al. konnten zeigen, dass dieses neue Immunglobulin ND bei Patienten mit allergischem Asthma und mit Parasitose erhöht war [38, 39]. Der Austausch der Seren und Antiseren zwischen Denver und Uppsala und eine einwöchige Konferenz im WHO-Zentrum in Lausanne, Schweiz, führte schließlich zur Erkenntnis, dass das IgND identisch mit dem Gamma-E-Immunglobulin war (Abb. 21) [34]. Die fünfte Klasse der Immunglobuline, das IgE, wurde somit 1968 weltweit anerkannt [40].
Kommentar: Die Allergologie wurde somit auch für die Grundlagen-Immunologen hoffähig.

 

Diagnostische Teste in der Allergologie: In-Vivo-Teste

Zusammenfassung: Die klassischen Nachweismethoden bei allergischen Erkrankungen des Sofort-Typus sind die Hautteste, welche hautsensibilisierende Reagine nachweisen, die spezifische Allergene bzw. kreuzreagierende Strukturen (Epitope) erkennen. Im Laufe der Jahrzehnte wurden mehrere Testtechniken vorgeschlagen beginnend mit dem Scratch-Test (Skarifikationstest) über den Intrakutantest (Intradermaltest) bis zum Pricktest mit seinen Modifikationen. Erst die Entdeckung der IgE und die Bereitstellung empfindlicher Nachweismethoden (RAST-Test) erlaubten, die allergenspezifischen Serum-IgE quantitativ zu bestimmen. Eine neue Ära in der Allergiediagnostik bedeutete die Einführung der ISAC (Immuno Solid-phase Allergen Chip)-Technologie zur simultanen Bestimmung von IgE-Antikörpern gegen verschiedene rekombinante (r) Allergen-Epitope.

Zeittafel.
1873Charles Harrison Blackley (1820-1900) (Abb. 22) führte als erster eine Skarifikation mit einer Lanzette an seinem Vorderarm durch und applizierte darauf Pollenkörner des Grases Lolium perenne (Lieschgras), um zu beweisen, dass Gräser die Ursache seines Sommerkatarrhs waren. ("He abraded a quarter-inch area of his skin with a lancet and then applied grass pollen grains" [41]).
Kommentar: Diese Testmethode wurde Scratch-Test bezeichnet, aber Hautteste blieben zunächst unpopulär.
1907Clemens von Pirquet (1874-1929) tropfte zu Diagnosezwecken das Tuberkulin auf die Unterarmhaut auf und dann stach er mit einer Impflanzette (Pirquet-Bohrer) durch den Tropfen und skarifizierte die Haut [42].
Kommentar: Auch die beobachtete Spätreaktion, als diagnostische Methode einer Tuberkuloseinfektion konzipiert, wurde von Pirquet als eine allergische Reaktion aufgefasst.
1908Am 22. März 1908 empfahl der Essener Arzt Felix Mendel (1862-1925) die intrakutane Applikation von Tuberkulin [43]. Einige Monate später am 10. August 1908 publizierte Charles Mantoux (1877-1947) die dann nach ihm benannte Tuberkulinprobe [44].
Kommentar: Nach Bergmann [45] müsste man fairerweise diese Tuberkulinprobe als Mendel-Mantoux-Test benennen. Im gleichen Jahr benutzte auch Bela Schick (1877-1967) den intrakutanen Test zur Erkennung einer Diphtherie-Immunität [46].
19121912 konnte der amerikanische Pädiater Oscar Menderson Schloss (1882-1952) (Abb. 23) als erster mit Hilfe von Hauttestungen die alimentäre Genese bestimmter Allergien bestätigen [47]. Er konnte einen Fall von Nahrungsmittelallergie auf den Genuss von Ei zurückführen, da ein Skarifikationstest (Scratch-Test) mit Ei-Eiweiß positiv ausfiel. Es gelang ihm auch Teilfraktionen des Eiweisses isoliert zu testen und nachzuweisen, dass das Ovomucoid neben dem Ovoglobulin und Ovomuzin die stärksten allergische Hautreaktionen hervorrief. Daneben testete er auch Hafermehl und Mandeln.
Kommentar: Diese Arbeit ist ein Markstein in der Geschichte der Allergie und die erste wissenschaftlich belegte Mitteilung einer Nahrungsmittelallergie. Nach dem Erscheinen einer weiteren Publikation [48] wurde die Scratch-Testung, die ursprünglich Blackley 1873 zum Nachweis einer Pollenallergie verwendet hatte, die Routinemethode zum Nachweis einer Nahrungsmittelallergie bis zu den 1960-70er Jahren. Der Nachteil der Scratch-Methode liegt in seiner mangelnden Standardisierung, die Blutung und somit die Gefahr der Allergenresorption mit nachfolgendem anaphylaktischem Schock.
1915Robert Anderson Cooke (1880–1960) publizierte 1915 die Methode der Intrakutan- oder Intradermal-Testung mit Pollenextrakten [49].
Kommentar: Nebst dem Scratch-Test, vor allem mit nativen Substanzen, z. B. frischen Nahrungsmitteln oder Hausstaub, wurde die Intrakutanprobe mit wässerigen Allergenextrakten als Standard, z. B. als "große Antigenprobe" nach Karl Hansen (1893-1962) angewendet, bis sie allmählich von der Prick-Testmethode abgelöst wurde [50]. Auch die Intrakutanmethode lässt sich schwer standardisieren und birgt bei hochgradiger Sensibilisierung die Gefahr einer Anaphylaxie.
1924Lewis und Grant beschreiben erstmals 1924 die Methode der Pricktestung (PT) [51].
Kommentar: Diese Methode wurde erst in den 1970er Jahren durch eine von Jack Pepys (1914-1966) eingeführte Modifikation und Standardisierung populär [52].
1930John Freeman (1877-1962), mehr bekannt für den ersten Bericht, zusammen mit Leonard Noon (1878-1913) [53] über die Erfolge der "Desensibilisierungstherapie" beim Heuschnupfen (s. u.) [54] beschrieb den einfachen Stichtest als "single puncture method" [55].
Kommentar: Sowohl der Scratch-Test als auch der einfache Stichtest (PT) wurden nicht nur bei Heufiberkranken, sondern auch zur Diagnose anderer "allergischer Diathesen" zunehmend eingesetzt. Freeman benütze auch den Hauttest für den Nachweis der therapeutischen Erfolge bei der Desensibilisierung der Graspollenallergie, der negativ ausfiel, wenn die Therapie erfolgreich war [55].
1959Helmtraud Ebruster beschrieb den modifizierten Pricktest, eine Kombination von intrakutanem Vorgehen und Skarifikationstest, wobei durch die aufgetropfte Testlösung hindurch nicht nur eingestochen, sondern die Impflanzette noch gehoben und gedreht wird [56].
Kommentar: In einem nachfolgenden Artikel schreiben Peter Wodniansky und E. Ebruster von der I. Universitäts-Hautklinik in Wien, dass sie "den Pricktest bevorzugen, weil er bei hinreichender Empfindlichkeit gut differenzierbar, außerordentlich spezifisch, für den Patienten schonend und nahezu ungefährlich und überdies in der Anwendung einfach und personal sparend sei" [57].
1967Aus Bad Lippspringe wurde erstmals 1963 durch Alberto Oehling an 19 Tischlern mit sog. "Tischlerasthma" und beruflichren Kontakt mit Abachiholz ein neuer Test beschrieben, der sogenannte Reibtest [58]. Bei ihm werden die nativen Allergene (Abachiholzstaub, Kaffeestaub, Apfel usw.) auf ein begrenztes Hautareal – meist an der Volarseite des Unterarmes – aufgerieben. Die Allergene werden über die Haarfollikel aufgenommen. Im positiven Fall kommt es innerhalb von 15 Minuten zu einer Ausbildung von Quaddeln im Testbereich (Wilhelm Gronemeyer und Mladen Debelic 1967) [59].
Kommentar: Der Test ist relativ unempfindlich, kann jedoch bei hochgradiger Sensibilisierung durch rasche Resorption des Allergens zu einer Anaphylaxie führen [60].
1975Jack Pepys (1914-1966) – offenbar in Unkenntnis der Veröffentlichung von Ebruster [61] – publizierte Empfehlungen zur Durchführung des modifizierten Pricktests [52].
Kommentar: Die Pricktestung wurde in der Folge – nach der Anamnese – zum ersten Schritt in der Allergieabklärung. Es wurden für deren Durchführung spezielle Lanzetten (mit 1 mm Spitzenlänge) oder Nadeln aus Metall oder Plastik entwickelt. In den Händen geübter Untersucher sind der Pricktest mit einer Blutlanzette und der Pricktest mit einer speziellen Pricktestnadel ("Puncture-Test") als gleichwertig anzusehen [62].
1976Eine Unterform der Pricktestung ist der so genannte Prick-zu-Prick-Test, bei dem die Prick-Test-Nadel unmittelbar in die frischen Früchten oder Obstsorten eingestochen und anschließend mit der gleichen Testnadel die Haut angestochen wird.
Kommentar: Mit der Erkenntnis den 1970er Jahre, dass Hautteste mit kommerziellen Extrakten aus Früchten und Gemüse öfters falsch negativ ausfallen, wurden bei Prüfung dieser Allergene – nebst den Scratch-Testen mit nativem Material – zunehmend die Prick-zu-Prick-Test-Methode angewendet (Wüthrich und Storck 1976 [63], Wüthrich 1983 [64]).

 

Diagnostische Teste in der Allergologie: In-Vitro-Teste

Zusammenfassung: Da die Kutan-Testung, besonders mit alimentären Allergien öfters versagte (falsch-negative und falsch-positive Testresultate), wurden – nebst den Reexpositionsversuchen – andere, nicht immer zuverlässige Testmethoden wie die Pulsfrequenzsteigerung nach Nahrungsexposition [65], der leukopenische Index [66], der Abfall der Basophilen [67], der Thrombozytensturztest [68] oder – bei ausschließlicher gastrointestinaler Symptomatologie – die aufwendigen, gezielten Expositionsproben am Dünndarm unter röntgenologischer Kontrolle u. a. vorgeschlagen [69]. Der gegen Ende der 1950er Jahre von Black [70] entwickelte und von Bryan und Bryan [71] propagierten Test "leucocytotoxic test" (Bryan‘s Test) zum Nachweis von Allergien gegen Luftbestandteile, Nahrungsmittel und Zusatzstoffe basiert auf der mikroskopischen Abschätzung aktivierungsinduzierter Veränderungen und Autolyse der Leukozyten nach Mischen des Blutes mit Allergenen und Lebensmittelextrakten. Dem Test wurde wegen Unbrauchbarkeit zum Nachweis von Allergien in den USA die Zulassung versagt [72]. Der Antigen-Leukocyte-Cellular-Antibody-Test (ALCAT) oder Leukozytenaktivierungsstest, welcher noch heute als diagnostisches Verfahren zur qualitativen Bestimmung von Nahrungsmittelintoleranzen angepriesen wird, ist letztlich eine Weiterentwicklung des Bryan‘s Tests. Seine Anwendung wird übereinstimmend von vielen nationalen und internationalen Allergiefachgesellschaften als ungeeignet für die Abklärung oder zum Ausschluss einer Allergie angesehen [73, 74].
Bis zur Entdeckung der Immunglobuline E 1966-1968 versuchte man vergebens die Serum-Reagine, deren Nachweis nur mittels des Prausnitz-Küstner-Tests möglich war, mit einer Routine-In-Vitro-Methode nachzuweisen. Diese späte Entdeckung erklärt sich durch die vergleichsweise sehr geringen Konzentrationen von freien IgE-Antikörpern im Serum.
Während IgG-Antikörper typischerweise in Konzentrationen um mg/ml Serum vorkommen,
und mittels Elektrophorese nachweisbar sind, liegen die IgE-Konzentrationen bei ca. 30 ng/ml Serum vor. IgE-Antikörper sind die einzigen Antikörper, die überwiegend zellgebunden (starke Affinität für Rezeptoren auf Mastzellen und Blutbasophilen) vorliegen. Erst die Entwicklung empfindlicher, quantitativer In-vitro-Methoden wie des "Radio-Immunosorbent Assay" und später der "ELISA"-Technik zur Bestimmung der totalen IgE-Konzentration im Serum oder zum Nachweis zirkulierender Serum-Antikörper mit IgE-Spezifität, hat einen großen Fortschritt für die allergologische Routinediagnostik und für die Erforschung der Pathogenese allergischer Reaktionen bedeutet. Eine neue Ära in der Allergologie begann ferner mit der Einführung der Komponenten-basierenden Diagnostik, d. h. dem Einsatz von IgE-Bestimmungen gegen allergenspezifische Marker-Proteine mittels der ISAC (Immuno Solid-phase Allergen Chip)-Technologie. Dies ist ein auf dem Gebiet der In-Vitro-Diagnostik zukunftweisendes Testsystem, mit dessen Hilfe die Analyse einer nahezu unbegrenzten Anzahl von Allergenkomponenten in einem einzigen analytischen Schritt und mit einer sehr geringen Menge an Patientenserum möglich ist.

Zeittafel.
1967Leif Wide, Hans Bennich und S. Gunnar O. Johansson [75] (Abb. 24) stellten erstmals einen In-Vitro-Test zum Nachweis zirkulierender Serum-Antikörper mit IgE-Spezifität vor, den Radio-Allergo-Sorbent-Test (RAST).
Kommentar: Die Einführung des "Radio-Allergo-Sorbent-Tests" (RAST) zum Nachweis zirkulierender Serum-Antikörper mit IgE-Spezifität hat zweifellos einen großen Fortschritt für die allergologische Routinediagnostik und für die Erforschung der Pathogenese allergischer Erkrankungen bedeutet. In der Folge wurden Modifikationen der RAST-Methode entwickelt, bei denen anstelle von radioaktiv (J125) markierter Reagenzien Fluoreszenz-Marker verwendet wurden: FEIA (Fluoreszenz-Enzym-Immunoassay) und EIA (Enzym-Immunoassay)-Bestimmungen sowie der ImmunoCAP FEIA (= Fluor Enzym Immuno Assay).
1973Kjell Aas und Ulrika Lundkvist verwendeten mit der RAST-Methode ein hochgereinigtes Fisch-Allergen-Extrakt und fanden bei Kindern mit allergischen Manifestationen nach Genuss von Kabeljau eine 100 % Übereinstimmung zwischen Anamnese bzw. RAST und Hauttest [76].
1996Eine neue Ära in der Allergiediagnostik bedeutete die molekulare Charakterisierung von Allergenen (Epitope) und die Einführung von rekombinanten Allergenen (rAllergenen) für die In-Vitro-Testung [77, 78]. Dies war die Basis für die Komponenten-basierende Diagnostik (component-resolved diagnosis) [79].
Kommentar: Eine differenzierte Allergiediagnostik ohne präzise In-Vitro-Testung auf entsprechende Komponenten ist heute aus der Praxis nicht mehr wegzudenken. Besonders bei der Nahrungsmittelallergie sind die mangelhafte Sensitivität der Hautteste mit kommerziellen Extrakten und die bessere Sensitivität der In-Vitro-Diagnostik hervorzuheben.
2003ISAC (Immuno Solid-phase Allergen Chip) ist auf dem Gebiet der In-Vitro-Diagnostik ein zukunftweisendes Testsystem, mit dessen Hilfe die Analyse einer nahezu unbegrenzten Anzahl von rAllergenen in einem einzigen analytischen Schritt ermöglicht wird. Durch die ISAC-Technologie lassen sich alle relevanten Allergieauslöser in einem einzigen analytischen Arbeitsschritt aus einer sehr geringen Menge an Patientenserum bestimmen [80] .
Kommentar: Da bei diesen Tests nicht die Antikörper gegen die Allergene gemessen, sondern einzelne Eiweißstoffe der Allergene analysiert werden, ist der Test aussagefähiger als die vorgenannten Testmethoden. Bei dem eher innovativen ISAC (Immuno Solidphase Allergen Chip) handelt es sich um einen Microchip-Panel-Test mit mehr als 100 Allergen-Komponenten (Aero- und Nahrungsmittel-Allergene, Insektengift-Allergene, Schimmelpilze, Latex).

 

Diagnostische Teste in der Allergologie: Der Epikutantest bei Kontaktallergien

Zusammenfassung: Die Epikutantestung ist das tägliche Brot des Allergo-Dermatologen. Es hat sich eingebürgert, dass als Geburtsstunde des Epikutantestes der Vortrag von Joseph Jadassohn (1863-1936) "Zur Kenntnis der Arzneiexantheme" auf dem 5. Kongress der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft am 23. September 1895 in Graz angesehen wird [81]. Nach Scholz et al. [82] muss aber diese Einschätzung hinterfragt werden. Jadassohn stellte nicht eine Methode zur Klärung der Überempfindlichkeit in den Mittelpunkt seiner Überlegungen, sondern Zusammenhänge von auslösenden Substanzen, nämlich Quecksilber und Jodoform, mit den externen oder internen Applikationsformen. Jadassohn – so Scholz – postuliert eine hochgradige und eine geringere Idiosynkrasie gegenüber Quecksilber und betonte für die externe oder interne Auslösung "die Concentration des mit der Haut in Berührung kommenden Quecksilbers". Die Kasuistik von Jadassohn, auf die sich die Einführung des Läppchentests beziehen soll, enthält eine therapeutische und keine diagnostischen Zielsetzung. Der Patient, der auf die Einreibung mit grauer Salbe (Pediculosis pubis) und nach dem Kontakt mit Calomel (exulcerierte Sklerose) mit einer "colossalen Dermatitis" reagierte, sollte an Quecksilber "gewöhnt" werden. "Ich applicierte dann dem Patienten, nachdem ich die Sachlage ausdrücklich auseinandergesetzt und ihm gesagt hatte, dass wir meiner Überzeugung nach ALLES thun müssen, um ihn an Hg zu gewöhnen, ein 5 qcm großes Stück graues Pflaster auf den linken Oberarm." Es folgte ein sich weit über den Reaktionsort erstreckendes Kontaktekzem. Anschließend erhielt der Patient Hydrargy(r)um oxydulatum tannicum in einer Kapsel, worauf sich ein generalisiertes Exanthem entwickelte, bei dem die Herde der vorherigen Kontaktreaktionen ausgespart blieben, was Jadassohn als "locale Immunität" interpretierte. Bei aller Wertschätzung der für die deutsche Dermatologie vielseitig anregenden Breslauer Schule mit den auch für die Allergologie wichtigen Vertretern Heinrich Köbner (1838-1904), Albert Neisser (1855-1916) und Josef Jadassohn, müssen die Verdienste des zunächst in Basel, später in Zürich (1916-1933) tätigen Jadassohn-Schülers Bruno Bloch (1877-1933) in den Mittelpunkt gestellt werden, wenn es um die Erstbeschreibung des Läppchentests geht; so Scholz et al. [82] (s. u.). Im Rahmen seiner Hinweise auf die praktische Durchführbarkeit des Tests empfahl Bloch aus der von ihm beobachteten Häufung der verschiedenen Allergene das erste Modell eines "Standardtests". Zu seiner Testreihe gehörten: Arnika, Chinin, Formol, Jodoform, Terpentin, Sublimat, Primula, Leukoplast.
Zu historischen Aspekten des Kontaktekzems und zum Ekzembegriff sei auf die ausführliche Darstellung von Scholz et al. [82] hingewiesen.

Zeittafel.
1911Mit seiner Arbeit "Experimentelle Studien über das Wesen der Jodoformidiosynkrasie" hat Bruno Bloch (1878-1933) (Abb. 25), damals Vorsteher der Dermatologischen Abteilung in Basel, schon 1911 mit einer ausführlichen experimentellen Arbeit über die Jodoform-Idiosynkrasie die Grundlage für die Methodik der Epikutantestung gelegt [83]: "Die zu prüfenden Substanzen wurden fast durchweg in 5 proz. Lösung resp. Verreibung angewandt. ... Mit der Lösung resp. (bei unlöslichen Stoffen der Verreibung) wurde im einzelnen Experiment ein Leinwandstreifen von ca. 1 qcm durchtränkt; dieser wurde auf die Haut des Rückens appliciert, mit einem etwas größeren Stück Guttapercha bedeckt und das Ganze durch ein Stück Zinkpflaster, welches auf allen vier Seiten die Unterlage um einige Millimeter überragte, abgeschlossen. Nach 24 Stunden wurde das alles entfernt und der Zustand der Hautpartie, welche auf diese Weise der Einwirkung der zu prüfenden Substanz ausgesetzt gewesen war, festgestellt und notiert." Die Beurteilung der Testreaktionen erfolgte bereits in dieser Zeit nach einem graduierten Schema.
Kommentar: Diese "funktionelle Hautprüfung" wurde in der Folge als "Läppchenprobe nach Jadassohn-Bloch" benannt [84]. Ausführlicher beschäftige sich Bloch mit seinen Mitarbeitern nach seiner Ernennung zum Direktor der Dermatologischen Universitätsklinik in Zürich (1916) mit der Frage des experimentellen Ekzems [85-88].
1926Am Beispiel der Primelüberempfindlichkeit wurde die Methode durch Bloch und Steiner weiterentwickel [86].
Kommentar: Das besondere Verdienst von Bloch ist darin zu sehen, dass er neben den methodischen Details wichtige neue Gedanken zur Interpretation der Reaktionen mitteilte.
1929Steiner, Assistent bei Oppenheim an der Abteilung für Haut und Geschlechtskrankheiten des Wilhelminenspitals in Wien beschreibt ausführlich die "funktionelle Hautprüfung" mittels der Läppchenprobe bei Hautkranken und bei Haut-"Gesunden" [84].
Kommentar: Steiner, wie sein Chef Oppenheim, waren gegenüber der Läppchenprobe sehr skeptisch. Auf dem Dermatologischen Kongress 1930 betonte Oppenheimer (zitiert nach Steiner [84], dass die diagnostische Läppchenprobe nur in Fällen angeborener Überempfindklichkeit (Idiosynkrasie) richtige Resultate gebe! Offenbar war beim Ekzem der Allergie-Pathomechanismus noch nicht allgemein akzeptiert (vgl. hierzu "Jodoformidiosynkrasie" [83]).
1930Hans Stauffer aus der Blochschen Klinik und praktizierender Dermatologe in Aarau teilt in einer umfassenden Arbeit eine große Zahl von positiven Ergebnissen der Läppchenprobe mit, die sorgfältig untersucht werden konnten. Das Material stammte aus der Zürcher Hautklinik und aus seiner Privatpraxis, darunter fanden sich spezielle Fällen von Gewerbeekzemen, die er für die Schweizerische Versicherungsanstalt zu begutachten waren [88]. Seine Motivation zur Publikation war "die Arbeit von Steiner [84], welche die Ekzemproben einer sehr scharfen Kritik unterzog und die, falls sie stichhaltig wäre, deren Wert herabmindern, ja sogar in vielen Fällen ganz unbrauchbar machen würde". Stauffer schreibt weiter: "Mein Material gestatte nun, diese Kritik in manchen Punkten zu berichtigen und zu zeigen, dass die Ekzemproben nicht nur praktisch brauchbar sind, sondern im Gegenteil eine Prüfungsmethode darstellen, die durch keine andere Methode ersetzt werden kann". Er beschreibt nochmals ausführlich die Methodik und hebt hervor, dass "die Ekzemproben nur dann brauchbar sind, wenn man ihre Methodik vollkommen beherrscht und sie kritisch anwendet" [88].
Kommentar: Steiner betonte folgende Punkte: "Der Wert der Läppchenprobe ist ein dreifacher. Sie ermöglicht uns erstens, festzustellen, ob ein Patient ekzematöse Überempfindlichkeit zeigt, und in welchem Grade. Zweitens kann mit ihrer Hilfe die äußere ekzematogene Noxe resp. die ekzematogenen Noxen in einem bestimmten Ekzemfall eruiert werden. Drittens kann mit ihr endlich prüfen, ob ein Mensch auf eine Substanz überempfindlich ist und in Zukunft mit derselben in Berührung kommen darf, ohne der Gefahr einer Ekzembildung ausgesetzt zu sein". Diese Aussage kann man heute bedingungslos unterstützen. Merkwürdigerweise kommt im Artikel nirgends der Begriff "Allergie" vor.
1931Marion Baldur Sulzberger (1895-1983), ein Schüler von Bloch und guter Freund von Jadassohn, und Fred Wise (1895-1983) benannten die Läppchenprobe "Patch-Test", wobei sie nicht einmal den Namen von Bloch erwähnten und sich nur auf Jadassohn bezogen [89].
Kommentar: Das Verdienst von Sulzberger ist, dass er – mit einer weiteren Arbeit, zusammen mit Phyllis Kerr, die Testtechnik und ihre Interpretation im anglosächsischen Raum bekannt machte [90].
1933Als Replik zur Arbeit von Stauffer [88] verfasste Steiner eine Arbeit mit der Frage "ob die Läppchenprobe überhaupt imstande sei, eine Allergie des Organismus bzw. der Haut aufzudecken" [91]. In der Einleitung betonte er, dass "die Bedeutung der Läppchenprobe für den Nachweis einer Überempfindlichkeit der menschlichen Haut gegenüber verschiedenartigen, meist exogenen Reizen, trotz zahlreicher einschlägiger Arbeiten der letzten Jahre noch keinesfalls sichergestellt ist und sehr viele Fehlerquellen in der Methodik aufweise". Er zitiert seinen Chef, Oppenheim, dass "für die Kritik die Tatsache maßgebend sei, dass an seiner Abteilung wiederholt ausgeführte, gleichartige Läppchenproben an den gleichen Versuchspersonen (Ekzematikern) in kürzeren Intervallen sehr verschieden ausfielen".
Kommentar: In seiner Zusammenfassung der Ergebnisse betont Steiner: "Ob der Läppchenprobe zur Erkennung spezifisch-allergischer Zustände ein Wert zukommt, muss nach den vorliegenden Untersuchungen bezweifelt werden" [91].
Den Autoren war offenbar entgangen, dass eine wiederholte Testung mit der gleichen Substanz in gleicher Konzentration zu einer verstärkten Sensibilisierung und somit zu einem stärkeren Intensitätgrad der Reaktion führt.
1935-38Nach dem am 10. April 1933 völlig unerwartet Bruno Bloch als Folge einer Pyramidon-induzierten Agranulozytose verstarb, wurde Guido Miescher (1987-1961) (Abb. 26), Klinikdirektor (1933-1957). Getreu der Jadassohn-Bloch‘schen Schule hat er, neben anderen Gebieten, die Ekzemforschung intensiv fortgesetzt und weiter ausgebaut (Übersicht in [92, 93]). Sein Schüler Niels Danbolt und insbesondere Walter Burckhardt (1905-1971), der spätere Leiter der Städtischen Poliklinik für Haut- und Geschlechtskrankheiten in Zürich, beschäftigten sich intensiv mit der Bedeutung der Läppchenprobe bei Terpentinöl- [94] und Nickel-Überempfindlichkeit [95] (Burckhardt 1936) sowie beim Maurerekzem [96] und stellen fest: "Die positive Läppchenprobe mit ekzematösem Reaktionsbild darf bei der Klärung der Ätiologie eines Gewerbeekzems in positivem Sinne gewertet werden, das toxische Bild hat nur bedingten Wert".
Kommentar: Hubert Jäger und E. Pelloni konnten 1950 erstmalig Chromate als Ursache der häufigen Zementekzeme nachweisen [97].
1960Hans-Jürgen Bandmann (1923-1985) hat sich während seiner Tätigkeit an der Hautklinik München unter Alfred Marchionini (1899-1965) intensiv in mehreren Beiträgen mit der Histopathologie allergischer epikutaner Testreaktionen auseinander gesetzt [98-101].
Kommentar: Das Buch "Die Epicutantestung" von Bandmann und Dohn [102] wurde das Standardlehrbuch für ganze Generationen deutschsprachiger Dermatologen. Es folgte eine weitere Ausgabe mit der Mitarbeit von Siegfried Fregert im Auftrag der Internationalen Contact Dermatitis Research Group [103] und eine englische Ausgabe "Patch Testing" [104].

 

Spezifische Desensibilisierung (Hyposensibilisierung, Spezifische Immuntherapie, SIT)

Zusammenfassung: Die allergenspezifische Immuntherapie (ASIT), früher auch Desensibilisierung oder Hyposensibilisierung, im anglosächsischen Raum "vaccination" genannt, ist – neben der Allergenelimination (Karenz) – die einzige kausale Behandlung IgE-vermittelter Allergien wie allergische Rhinitis, allergisches Asthma bronchiale oder Insektengiftallergien. Dieses Verfahren mit subkutanen Applikation von wässrigen Pollenextrakten in steigender Dosierung vor der Pollensaison über eine längere Zeitspanne wurde 1911 von Noon [53] und Freeman [54] in England rein empirisch und mit Bezug auf das damalige Konzept einer aktiven Toxinimmunisierung heraus aus der heutigen Sicht falschen Vorstellung für die Behandlung des Heuschnupfens (Pollenallergien) eingesetzt – und hat sich doch als erfolgreich gezeigt. Die Autoren überprüften den Erfolg der "prophylactic inoculation of pollen vaccine" mittels der Hauttitration und des Ophthalmotestes [55]. Seit der ersten placebokontrollierten Studie von Frankland und Augustin 1954 [105] ist ihre Wirksamkeit durch umfangreiche, plazebokontrollierte Studien erwiesen. Der Stellenwert der SIT in der Therapie allergischer Erkrankungen ist durch ein Positionspapier der WHO, entstanden in Zusammenarbeit mit vielen Internationalen und Europäischen Fachgesellschaften, heute etabliert [106]. Leider wählte die WHO die unglückliche Bezeichnung "Vaccine", die aus der Sicht des Autors für die Impfung mit infektiösen Agenzien reserviert werden sollte. Auch die Deutsche Gesellschaft für Allergologie und Klinische Immunologie (DGAI), der Ärzteverband Deutscher Allergologen (ÄDA) und die Schweizerische Gesellschaft für Allergologie und Immunologie (SGAI) haben ein gemeinsames, aktualisiertes Positionspapier veröffentlicht [107]; so auch die Europäische Akademie für Allergologie und Klinische Immunologie (EAACI) [108]. Auch die sublinguale Immuntherapie (SLIT) hat in den letzten Jahren aufgrund neuerer Studien eine Renaissance erfahren, und ihren zunächst noch kontrovers diskutierter Stellenwert gefestigt [109, 110].

Zeittafel.
1899H. Holbrook Curtis (1856-1920) berichtete 1899 in New York vor der Sektion Laryngologie der New Yorker Akademie der Medizin über etwa 10 Patienten mit "Coryza" und/oder Pollenasthma, denen er durch Injektionen und orale Gabe wässriger Pollenextrakte helfen konnte; ohne erkennbare Nebenwirkungen seien die Pollensymptome deutlich rückläufig gewesen ("remarkable results") [111].
Kommentar: Curtis gebührt das Verdienst, die sublinguale Immuntherapie (SLIT) initiiert zu haben, seine Ergebnisse wurden jedoch 40 Jahre lang nicht zur Kenntnis genommen [112].
1911Leonard Noon (1878-1913) (Abb. 27, li.) in London berichtete 1911 als Erster über die Ergebnisse von subkutanen Injektionen mit Graspollenextrakten und dokumentierte den Therapieerfolg anhand von Konjunktivaltests [53]. Sein Kollege John Freeman (1877-1962) (Abb. 27, re.) publizierte weitere Ergebnisse im gleichen Jahr [54] und setzte nach dem plötzlichen Tod von Noon 1913 die Arbeiten in London fort [55].
Kommentar: Die Einführung der sogenannten Desensibilisierungstherapie 1911 durch den Engländer Noon mit seinem Freund Freeman aus dem St. Mary’s Krankenhaus in London beruhte auf den damals diskutierten Konzept von Toxinen und Anti-Toxinen. Die allergisch bedingte Genese des Heufiebers war damals noch nicht Allgemeingut der ärztlichen Erkenntnis. Die englischen Forscher gingen von der These des Toxincharakters des Polleneiweißes aus und haben demnach das Heufieber als Ausdruck einer "Pollengiftidiosynkrasie" aufgefasst. Sie bezogen sich auf die Versuche des Hygienikers William Philipp Dunbar (1863-1922) in Hamburg, der versucht hatte, bei Heufieberkranken mit Hilfe eines sogenannten "Antitoxins", des sogenannten "Pollantins", die schädliche Pollentoxinwirkung zu neutralisieren [113]. Die Tatsache, dass ein Großteil der Menschen sich gegenüber dem von ihm postulierten "Pollentoxin" indifferent verhielt, schrieb er einer nur bei Heufiberkranken in Zellen oder im Plasma gebildeten Substanz zu, die erst das "Pollentoxin" aktivieren würde. Für seine therapeutischen Versuche bediente sich Dunbar gewisser Sera von Kaninchen, Kühen und Pferden, die durch Injektion von Pollenextrakten angeblich mit Antitoxinen angereichert worden waren und subkutan verabfolgt wurden [113]. Noon versuchte, die – wie er meinte – passive Impfung mit "Pollantin" durch eine aktive Immunisierung mit seinem Pollenextrakt zu ersetzen. Er beschrieb in seiner Arbeit im "Lancet" von 10. Juni 1911 [53] detailliert sein Vorgehen für jeden einzelnen Patienten. Mittels Hauttestverfahrens prüfte er zusammen mit Freeman – die Empfindlichkeit des einzelnen Patienten mit Extrakten genau standardisierter niedrig dosierter Pollenausschwemmungen (1 Unit entsprach 1:100 mg dieser Präparation), um so die Dosis zu bestimmen – wir sprechen heute vom Schwellenwert – mit der die Desensibilisierung begonnen werden musste. Die Forscher, welche die spezifische Hyposensibilisierung – sie sprachen allerdings von einer "prophylactic inoculation against hay fever" bzw. von einer "vaccination against hay fever" – zum ersten Mal systematisch durchführten, legten besonderen Wert auf den Nachweis ihrer therapeutischen Erfolge. Zur Überprüfung zogen sie wiederum den Hauttest heran, der immer dann negativ ausfiel, wenn die Hyposensibilisierung erfolgreich war. Die Testung der Empfindlichkeit des Patienten im Verlaufe dieser Desensibilisierung erfolgte auch durch die konjunktivale Pollenprovokation (Ophthalmotest), welche eine deutliche Abschwächung bis Aufhebung der Schleimhautreaktivität nach gelungener Hyposensibilisierung zeigte. Bei 75 % der Patienten konnte eine Besserung der Symptome dokumentiert werden. In einer späteren Arbeit 1914 konnte Freeman die guten Ergebnisse bestätigen, so dass sich dieses Verfahren in der Praxis durchsetzte [55].
1930John Freeman berichtet über eine "Rush inoculation" für die Behandlung des Heuschnupfens kurz vor der Pollensaison [114].
Kommentar: Es ist das Verdienst von Freeman das Verfahren der Rush-(Schnell)Desensibilisierung eingeführt zu haben, ein Verfahren das heute vor allem bei der SIT mit Bienen- und Wespengiften routinemäßig eingesetzt wird.
1939James Harvey Black nahm die orale Desensibilisierung von Pollenallergikern erneut in Angriff und kam zum Schluss, dass "Oral therapy with ragweed pollen gives perfectly satisfactory results in some patients and fair results in a larger group, but does not compare favorably with the results obtained by hypodermic treatment. In three patients it was found that the oral administration of pollen made it possible to increase the hypodermic treatment much more rapidly than could be done before pollen was administered by mouth” [112].
Kommentar: Diese Mitteilung veranlasste eine multizentrische Studie bei der Ragweedpollinosis in den USA.
1940Feinberg et al. überprüften in einer multizentrischen Studie die Wirksamkeit der oralen Desensibilisierung mit Ragweedpollen und kamen zu ungünstigen Ergebnissen [115]. In ihrer Einleitung zur Studie schrieben sie: "The progress made in the last few years in the various phases of immunotherapy has stimulated the search for more simple methods for the administration of such treatment. Attempts at substitution of the oral method for the hypodermic type in vaccine and allergen administration were begun many years ago. Among the first clinical conditions for which prophylaxis by ingestion was suggested is hay fever. The hope of safety, convenience, inexpensiveness and painlessness of the oral method has been the motivating factor stimulating this idea. In 1900, more than ten years prior to the advocation of hypodermic pollen therapy, Curtis had recommended the oral administration of extracts of ragweed pollen" [115].
Kommentar: Aufgrund der negativen Ergebnisse und des zweiten Weltkrieges geriet die orale Desensibilisierung in die Vergessenheit, bis sie in den 70er Jahren in der Schweiz wieder aufgenommen wurde [116-119].
1950Die Wirksamkeit der Pollendesensibilisierung wurde 1954, ebenfalls durch zwei Engländer, Frankland (Abb. 28) und Augustin, mit der ersten Doppelblindstudie endgültig bestätigt [105]. Sie erzielten bei 94 % der spezifisch desensibilisierten Pollenasthmatikern positive Resultate, während in der Kontrollgruppe nur bei 30 % Erfolge zu verzeichnen waren.
Kommentar: Erste doppelblinde, placebokontrollierte Studie der SIT.
1959Fuchs und Strauss führten 1959 die spezifische SIT mit Pyridin extrahierten und an Aluminiumhydroxyd adsorbierten Allergenen (sogenannte Halbdepotextrakte) ein, welche die Verabreichung des Impfstoffes nur alle vierzehn Tage erforderlich machte [120].
Kommentar: Dies ist die erste Studie mit Semidepot-Präparaten (Allergenextrakte an Aluminiumhydroxyd adsorbiert), die einen entscheidenden Durchbruch in der Praxis der SIT bedeutete [121, 122]. Es folgte in der Mitte der 70er Jahre die Entwicklung von Präparaten für eine Kurzzeit-Immuntherapie mit chemisch modifizierten Allergenen (sogenannte Allergoide mit reduzierter Allergenaktivität) und mit L-Tyrosin als Depotträger als Alternative zu Aluminiumhydroxid [123].

 

Anhang: Auf der Suche nach dem ersten Allergiker in der Weltgeschichte

Zusammenfassung: Die Angaben zu den frühen Zeiten sind "anekdotisch", stützen sich auf Texte in Lehrbüchern und medizinhistorischen Übersichtsartikeln, sind aber entsprechend unsicher. Den Allergologen gefällt es in Pharao Menes von Ägypten den ersten Allergiker in der Weltgeschichte zu vermuten. Von der griechisch-römischen Antike gibt es keine medizinischen Berichte über bekannte Persönlichkeiten, die an "idiosynkratrischen" Reaktionen gelitten oder "atopische" Stigmata aufgewiesen hätten. Nach Ring [124, 125] gibt es aufgrund von Informationen aus Grabeninschriften, bibliographischen Notizen, Reiseberichten u. a. Hinweise dafür, dass der römische Kaiser Octavianus Augustus, Kaiser Claudius, Britannicus und der Philosoph Seneca möglicherweise an einer allergischen Krankheit litten. König Richard III. aus England wird auch gerne als der erste Erdbeerallergiker in der Literatur angesehen, aber auch hier ist diese Aussage sehr umstritten, gar unwahrscheinlich [126]. Der erste Heuschnupfenallergiker dürfte der englische Arzt John Bostock gewesen sein, der die erste klassische Beschreibung seiner seit Kindheit saisonal wiederkehrenden Rhinokonjunktivitis und im Laufe der Jahre später auftretenden tracheobronchialen Symptomatik gab [127, 128].

Zeittafel.
2640 v. Chr.Wadell, ein Ägyptologe und Hieroglyphe Kenner, berichtet ausführlich über den Pharao Menes, den ersten König der 1. Dynastie [129]. Über die Umstände seines Todes wird kontrovers berichtet: Nach Wadell [129] sei er im hohen Alter – etwa 2640 v. Chr. – während einer Reise zu den britischen Inseln (!) als Folge eines Stiches von einer Wespe oder einer Hornisse gestorben. So interpretiert er ein Piktogramm einer Hieroglypheninschrift in dessen Grab in Sakkara.
Kommentar: Nach Krombach et al. [130] ist Pharao Menes eine mythische Figur und es bestehen Zweifel, ob er wirklich existiert hat; die erste ägyptische Dynastie dauerte von 3100 bis 2890 v. Chr. und in dieser Zeit herrschte ein anderer Pharao, bekannt unter dem Namen Horus Aha oder Narmer. Es besteht also eine Diskrepanz zwischen den Angaben des Todes von Menes – 2640 v. Chr. – und der Annahme, er sei der erster Pharao der ersten Dynastie gewesen. Nach Harper [131] sei Menes durch ein "kheb" getötet worden. Das Wort bedeutet "Hippopotamus", aber auch "Hornisse". Nach Krombach et al. [130] interpretieren auch andere Ägyptologen das Symbol "Wespe oder Hornisse" auf seinem Hieroglyphe als "Hippopotamus" (Nilpferd) [130]. Interessanterweise hat die ägyptische Stadt "Hippo" das "Wespen"-Symbol auf seinem Emblem (Ring 2013) [125]. Nach Morenz [132] berichtete Diodorus Siculus, dass Menes von seinem Hund in den Nil gejagt und von einem Krokodil tödlich verletzt wurde. Wenn es sich wirklich so ereignete ist dies das Ende eines Mythos – zum Verdruss der Allergologen.
1483 n. Chr.In den Lehrbüchern und in den Internetseiten über Nahrungsmittelallergien findet sich häufig der Hinweis, dass König Richard III. (1452-1485) der erste Nahrungsmittelallergiker der medizinischen Literatur gewesen sei und er seine Erdbeerallergie zu politischen Zwecken ausgenützt habe, um Lord William Hastings zu beseitigen. Man bezieht sich dabei auf Sir Thomas More (Thomas Morus) (1478-1535). Angeblich wusste der Lord Protektor, dass nach Genuss von Erdbeeren ein Ausschlag an seinem ganzen Körper auftrat. Während einer Ratssitzung im Tower am Freitag, den 13. Juni 1483 zur Planung der Krönung von Edward V., verlangte er nach Erdbeeren zur Erfrischung: "He sayd into the Bishop of Elye: my lord you haue very good strawberies at your gardayne in Holberne, I require you let vs haue a messe of them."
Folgendes ist in Shakespeare (Richard der Dritte, 3. Aufzug, 4. Szene) zu lesen: "Mylord von Ely, jüngst war ich in Holborn und sah in Eurem Garten schöne Erdbeeren: Lasst etliche mir holen, bitt ich Euch". "Das will ich, Mylord, und von Herzen gern."
Nach Ankunft des Boten mit den Erdbeeren nahm der Monarch ostentativ eine davon und führte die Verhandlung fort. Eine Stunde später rief er unter den versammelten Lords Bestürzung hervor, indem er den Ärmel seines Hemdes  hochkrempelte, um die schlimme Veränderung seines Hautzustandes zur Schau zu stellten und sagte: "Ich bitt euch alle, sagt, was die verdienen, die meinen Tod mit Teufelsränken suchen... Sei denn eu’r Auge ihres Unheils Zeuge: seht nur, wie ich behext bin! Schaut, mein Arm ist ausgetrocknet wie ein welker Spross".
Er zeigte mit dem Finger auf denjenigen, der seine Missgunst hervorgerufen hatte, bezichtigte ihn der Hexerei und ordnete an, dass man ihn sofort abführe und im Tower von London hinrichte.
Kommentar: Also eine vermeintliche Hexerei – tatsächlich handelte es sich um ein Geburtsgebrechen – führte Mylord von Ely aufs Schafott im Tower – und nicht eine akute Erdbeerurtikaria des König Richard III., wie die Allergologen gerne wahrhaben möchten [126].
1819John Bostock (1773-1846), ein Englischer Arzt, litt seit seinem 8. Lebensjahr an jährlich auftretenden Nasen- und Augenbeschwerden und acht Jahre später auch an tracheobronchialen Symptomen. 1819 berichtete er vor der Londoner "Medico-Chirurgical Society" über sich selbst [127].
Kommentar: 1828 bezeichnete Bostock in einem zweiten Vortrag seine Krankheit als "summer catarrh" bzw. "hay fever" [128].

 

Anhang: Die Erstbeschreibungen der allergischen/atopischen Krankheitsbilder

Zusammenfassung: Bereits aus dem alten Ägypten (Papyrus Eber) [133, 134] und in der Antike finden sich Beschreibungen, vor allem von Asthma, aber auch von Nesselsucht. Diesbezüglich sei auf die Nachschlagewerke von Schadewaldt [135], Bergmann et al. [136] und Harper [137] hingewiesen und auf Übersetzungen der Werke von Hippokrates von Kos (um 466-377 v. Chr.) [138, 139], Aulus Cornelius Celsus (25 v.-25 n. Chr.) [140], Aretaios von Kappadozien (81-138 n. Chr.) (Hude 1923) [141], Galen(us) (129-199 n. Chr.) (Kühn 1821-1833) [142 ] u. a.
In der Folge sei nur auf die Geschichte der atopischen Krankheitsbilder Heuschnupfen (Pollinosis), Nahrungsmittelallergien und atopisches Ekzem (Neurodermitis) eingegangen.

Heuschnupfen – Von der Rarität zur weitverbreiteten Volkskrankheit

Zusammenfassung: Die Erstbeschreibung der Symptome geht auf den berühmten persischen Arzt Mohammad ben Zakariya al-Razi (865-925 n. Chr.) zurück. Er schildert in einem arabischen Kompendium, in dem auch Avicenna Mitautor war, den Heuschnupfen seines Philosophie-Lehrers [143, 144]. Im späten Mittelalter gibt es Berichte über eine mysteriöse Affektion, die unter dem Namen "Rosenfieber" bekannt war. Der Kardinal Oliviero Caraffa (gest. 1511) von Neapel litt angeblich unter dem Duft von Rosen mit starkem Schnupfen. Er erließ daher seiner Palastgarde den Befehl, keine Besucher mit Rosen zur Audienz einzulassen (nach Valerianus in "Hieroglyphika"). Der italienische Arzt Leonardo Botallo, geb. 1530 in Pavia, beschreibt 1565 das "Rosenfieber": "Ich kenne sonst gesunden Menschen, die gegenüber Rosenduft einen richtigen Widerwillen haben, da er bei Ihnen Kopfschmerzen, Niesreiz und ein starkes Nasenjucken bewirkt". Der Waadtländer Arzt Jacob Constant de Rebeque schreibt 1691: "Von den Rosen wird irgend etwas abgesondert, das meine empfindliche Nase irritiert und wie durch gewisse Stacheln unaufhörlich, wenn auch unmerklich, zur Sekretion führt, deren Farbe die des Wassers ist" [145, 146].

Zeittafel.
1682Nehemiah Grew (1641-1712), ein englischer Arzt, beschrieb 1682 erstmalig Pollen, die er unter dem Mikroskop sah [147]. Er erkannte, dass sie die Fortpflanzung sicherten – und bei den Blumen durch Bienen übertragen werden.
Kommentar: Die Rolle der Pollenkörner als Auslöser des "Sommerkatarrhs" war ihm nicht bewusst.
1802William Heberden (1710-1801), praktischer Arzt in London, beschrieb fünf Patienten, die in mehreren Jahren einen "Katarrh" zwischen April bis Juli hatten [148].
Kommentar: Medizinhistoriker haben dies als erste Mitteilung des Heuschnupfens eingestuft.
1819John Bostock (1773-1846) (Abb. 29) berichtete über 28 Patienten mit "summer catarrh" ("hay fever") [128]. Bostock glaubte, dass das Heufieber durch Witterungseinflüsse, besonders große Hitze, ausgelöst wurde.
Kommentar: Obwohl die Pollenkörner unter dem Mikroskop bereits 1682 durch Nehemiah Grew beschrieben wurden [147], der auch erkannte, dass sie die Fortpflanzung sicherten, war ihm die Rolle der Pollenkörner als krankheitsmachende Stoffe nicht bekannt.
1833John Elliotson (1791-1868) (Abb. 30) hatte Bostock zugehört und begriff, dass er einige Patienten offenbar zu Unrecht als Neurotiker weggeschickt hatte. Bei zwei eigenen Patienten stellte er fest, dass nicht das Heu, sondern die Grasblüte das Heufieber auslöste. 1833 sprach er öffentlich die Vermutung aus, dass Pollen von Gräsern die Krankheit auslöst [149] (Pollen aus dem Griechischen bedeutet "feinstes Mehl").
Kommentar: Elliotson ist wohl der erste Arzt, der öffentlich die Vermutung aussprach, dass Pollen von Gräsern die Krankheitsauslöser sind. Er wurde leider später Anhänger von Magnetismus und Schädellehre, sein Ruf wurde schlecht und er starb in Armut [150].
1859-73Charles Harrison Blackley (1820-1900) [41] (Abb. 22) war selbst heufieberkrank, und eines seiner Kinder gab ihm 1859 einen blühenden Gräserstrauss. Blackley schnüffelt daran und wenige Minuten später stellten sich typische Symptome ein. Blackley untersuchte an sich selbst Öle, Lavendel, Ozon, Benzoesäure – aber nur Graspollen lösten Symptome aus. Er baute die erste Pollenfalle, bestimmte und stellte in Kurven den Pollenflug zwischen dem 28. Mai und 2. August 1867 dar. Blackley befestigte mit Gylcerin bestrichene Glasplatten an Drachen und konnte somit am 11. 8. 1871 selbst in 450 m Höhe noch Pollen nachweisen.
Kommentar: Mit Charles Harrison Blackley begann die systematische Heuschnupfen- und Pollenforschung.
1862Philipp Phoebus (1804-1880) (Abb. 31) führte eine große Fragebogenaktion durch, wertete die damals bekannten Arbeiten zwischen 1819 und 1861 aus und sammelte 154 Heuschnupfenfälle (darunter 19 Ärzte). Er veröffentlichte 1862 die erste deutschsprachige Pollinosis-Monographie [151] und kam u. a. zu folgenden Schlussfolgerungen. Zur Häufigkeit: "auffallend gering"; zur Altersabhängigkeit: "Mehrzahl in Kindes- und Jünglings-Jahren, aber nie später als mit 40 Jahren"; zur Ätiologie: "als schädlich anzusprechen sind Pollen der Gräser und Nebenkräuter, gemeiner Staub, Riechstoffe"; zum Vorkommen: "häufiger bei Wohlhabenden, Gebildeten, Vornehmen als unter entgegengesetzten Verhältnissen". Er führte auch als Erster Immunisierungsversuche gegen Pollen durch.
Kommentar: Seine Monographie wurde das erste Standardwerk und machte im deutschsprachigem Raum die Pollinosis lehrbuchreif (nach Dieter Bruchhausen, der eine Faksimile-Ausgabe der Monographie ermöglichte zit. in [152]).
1926Die erste große epidemiologische Studie über Häufigkeit des "Heufiebers" in der Schweiz erfolgte 1926 durch Rehsteiner [153]. Die Häufigkeit von Heuschnupfen betrug damals 0,8 % unter 12.600 Befragten, wobei er auf dem Lande nur 16 Heufieberfälle ermitteln konnte, was einer Prävalenz von 0,13 % entspricht. In der Stadt Zürich fand er eine Prävalenz von 1,2 %.
Kommentar: Während im Mittelalter der "Sommerkatarrh" als eine Erkrankung der Aristokraten angesehen wurde, galt im 20. Jahrhundert der Heuschnupfen als eine "Zivilisationskrankheit" der Stadtbevölkerung. Im Jahre 1958 wurde in einer Populationsstatistik der Stadt Zürich (8246 auswertbare Fälle) eine Häufigkeit der Rhinitis pollinosa von 4,8 % ermittelt [154]. Die eindeutige Zunahme der Pollinose in der Schweiz in den letzten Jahrzehnten zeigten dann die späteren Untersuchungen von Wüthrich et al. [155] und die SAPALDIA-Studie 1995 [156], wobei nun keine statistisch signifikanten Unterschiede mehr zwischen der Stadt- und der Landbevölkerung bestanden.


Kinderekzem, Neurodermitis (atopische Dermatitis/atopisches Ekzem)

Zusammenfassung: Da es bis ins 19. Jahrhundert üblich war, Hautkrankheiten nach ihrer Lokalisierung zu unterscheiden, wurde die Neurodermitis (das atopische Ekzem) noch nicht als eigenständige Krankheit erkannt. Anfang des 19. Jahrhunderts setzte sich dann eine Unterscheidung nach der Art der Hautveränderungen durch. In den meisten dermatologischen Lehrbüchern gehen die historischen Rückblicke bezüglich atopischen Ekzems auf den englischen Arzt Robert Willan (1757-1812) zurück, der 1808 den Ekzembegriff wissenschaftlich morphologisch aufgriff [157, 158]. Willan gilt als Begründer der Dermatologie als medizinische Fachrichtung [159]. Wallach et al. [160] erwähnen jedoch ausdrücklich, dass das, was wir als atopisches Ekzem bezeichnen, sich nicht in ihrer Klassifikation befand. Gut beschrieben wird jedoch die pruriginöse Form des Säuglingsekzems. Frühe Beschreibungen finden sich in dem Buch des italienischen Arztes Girolamo (Hiroyimus) Mercuriali (1530-1606) [161] mit der Beschreibung des "Lactumen" als krustiger Hautveränderung am Kopf, die wie angebrannte Milch in der Pfanne aussieht und später als "Milchschorf" (englisch "cradle cap") bezeichnet und oft als Erstmanifestation der Neurodermitits beim Säugling betrachtet wurde [161]. Der Name Ekzem selbst wurde im 6. Jahrhundert n. Chr. von dem griechischen Arzt Aetius von Amida (502-575) geprägt und beschreibt das Aufwallen oder Aufbrausen (ekzeo = ich walle auf), wie man es bei einer Suppe beobachtet [zit. nach Bloch 1911) [162]. Es folgten Veröffentlichungen von verschiedenen Autoren (Übersicht in [163]). Die Bezeichnung Neurodermitis oder Neurodermatitis wurde ab 1891 von französischen Ärzten geprägt [164, 165]. In den 1920er und 1930er Jahren wurden die Begriffe Atopie und atopische Dermatitis etabliert und die Neurodermitis den Atopien nach Coca und Cooke [27] zugeordnet.

Zeittafel.
1891Louis (-Anne-Jean) Brocq (1856-1928) und Louis Jacquet (1860-1914) stellten den Begriff "Névrodermite" auf und grenzten sie eindeutig von anderen (diffusen) Ekzemformen ab [164]. Im gleichen Jahr definieren sie die als Lichen simplex chronicus Vidal bekannte Affektion als eine lokalisierte Form von Névrodermite (Neurodermits circumscripta) [166].
Kommentar: Die Bezeichnung "Névrodermite" wird heute noch im französisch sprachigen Raum für diese lokalisierte Form beibehalten, wobei ihr Zusammenhang mit einer Atopie fraglich ist.
1892Ernest Henri Besnier (1831-1909) beschrieb die Erkrankung 1892 als mit Juckreiz einhergehende Ekzemerkrankung (dermatitis multiformis prurignosa) [165]. Er erkannte erstmals den Zusammenhang mit Asthma und Heuschnupfen, beschrieb den Juckreiz als Hauptsymptom und erkannte die Verschiedenartigkeit der Hautveränderungen und dass es keine konstante, nur für die Neurodermitis pathognomonische Morphe gibt: "Caractère absolument fondamental: aucune des lésions n’est spécifique".
Kommentar: Besnier brachte mit der Bezeichnung "prurigo diathésique" die Vorstellung einer angeborenen, konstitutionelle Besonderheit der Neurodermitis zum Ausdruck. Die pruriginöse Form von Neurodermitis wird heute noch oft als Prurigo Besnier bezeichnet.
1905Adalbert Czerny (1863-1941) (Abb. 32), Begründer der internationalen Pädiatrieschule an der 1829 begründeten Universitätskinderklinik der Berliner Charité, führte den Terminus "Exsudative Diathese" in die pädiatrische Literatur als eine Konstitutionsanomalie mit einer auffälligen Neigung zu Haut- und Schleimhauterbefall ein [167]. Sie wird u. a. durch Ernährungsfehler manifest.
Kommentar: Es ist hier zu bemerken, dass Czerny der Ernährung einen enorm wichtigen Stellenwert für die Enstehung vieler Krankheiten zuschrieb. Die (lymphatisch-) exsudative Diathese, in der Folge als Czerny-Diathese etabliert, hat Czerny klar von der bis dahin bekannten Skrofulose und damit auch von der Tuberkulose abgrenzt. Er zeigte die auffällige Häufung von entzündlichen und katarrhalischen Prozessen an Haut und Schleimhäuten. Auf Czerny geht auch der Begriff "Milchschorf" zurück. "Es zeigt sich zunächst eine Rötung unterhalb der beiden Jochbogen, die sich von der normalen Wangenröte durch ihre ungewöhnliche scharfe Begrenzung und durch den rauhen und schuppenden Charakter der Oberfläche unterscheidet. Sehr häufig kommt es durch Kratzen infolge des Juckreizes zu sekundärer Infektion mit Impetigo, Borken- und Krustenbildung. Die ganze Schorfstelle kann sich in ein nässendes Ekzem verwandeln." Und weiter: "Diese Ekzeme sind sehr hartnäckig". Zutreffender kann diese Beschreibung der Manifestation des atopischen Säuglingsekzems nicht sein. Leider wurde später der Milchschorf von Pädiatern als Ausdruck einer Milchallergie gedeutet und die Unterscheidung zwischen "atopischem Kinderekzem" und "Seborrhoischer Dermatitis des Säuglings" nicht vollgezogen; alles wurde unter dem Begriff "Eczema infantum" subsummiert.
1910Ernst Moro (1874-1951) (Abb. 33), später Professor für Pädiatrie in Heidelberg (nach ihm wird auch die perkutane Prüfung der Tuberkulin-Reaktion mittels Pflaster Moro-Probe genannt) und Kolb untersuchten das Schicksal von Ekzemkindern, die als Säuglinge in der Münchner Kinderklinik (Prof. Pfaundler) behandelt worden waren [168]. Sie stellten eine auffällige Häufigkeit "spasmophiler" Erscheinungen (Asthma bronchiale u. a.) und einer "Idiosynkrasie" gegenüber Hühnereiweiß bei Säuglingen mit exsudativer Diathese fest sowie zahlreiches Vorkommen exsudativer Dermatosen bei den Geschwistern der Ekzemkinder bei nahezu vollständigem Fehlen in der Familie der Kontrollfälle.
Kommentar: In der Zusammenfassung schreiben sie: "es erscheint sehr zweifelhaft, dass nur ein zufälliges Zusammentreffen von exsudativer und spasmophiler Diathese vorlag. Wahrscheinlich bestehen vielmehr innige Beziehungen beider Konstitutionsanomalien zueinander. Vielleicht handelt es sich überhaupt nur um verschiedene klinische Ausdrucksformen ein und derselben Diathese". Diese Diathese wurde mehr als 20 Jahre später als "Atopie" bezeichnet. Moro kommt auch das Verdienst zu, klar zwischen Ekzema infantum und Dermatitis seborrhoides unterschieden zu haben [169].
1918Auch Henri von Schulthess Rechenberg untersuchte in seiner Inaugural-Dissertation aus der Universitäts-Kinderklinik Zürich (Direktor: Prof. E. Feer) (Abb. 34) das Schicksal der Ekzemkinder [170]. Der Dissertant erhielt ähnliche Resultate wie von Moro und Kolb, fand aber noch bei den nachuntersuchten Kindern "einen Zustand, der mit einer großen Labilität des Gefäß-Nervensystems in enger Beziehung steht wie migräneartigen Kopfschmerzen, kalte Hände und Füsse, plötzliche Farbenwechsel, Schweiße und häufige Katarrhe". Auch bei den Geschwistern fand er zahlreiches Vorkommen exsudativer Dermatosen.
Kommentar: Hier wird bereits auf die Assoziation von pathophysiologischen Abnormitäten der peripheren und zentrealen Regulation und des Neurovegetativums beim atopischen Ekzem hingewiesen (Übersicht bei [171]).
1929Georg Alexander Rost (1877-1970) definierte eine "exsudative Diathese" [172] als "eine klinisch einheitliche Gruppe einer ekzemartigen Erkrankung, die sich durch eine äußerst langwierige Vorgeschichte auszeichnet und häufig bereits im Säuglingsalter mit bestimmten Ausschlägen beginnt, und zwar rechnen wir dazu die Ausschläge der Säuglinge im Gesicht und auf dem behaarten Kopf, also Gneis- und Milchschorf und seine Exazerbationen, ferner auch die Ekzeme in den Gelenkbeugen". Ferner unterscheidet er ein "früh- bzw. ein spät-exsudatives Ekzematoid".
Kommentar: In einer weiteren Arbeit im gleichen Jahr gingen Rost und Keller [173] dem Schicksal von Ekzemkindern nach. Sie stellten die Beziehungen des spätexsudativen Ekzematoids zum Asthma, seine familiären Bindungen und besondere Stigmata als Krankheitserscheinungen der Spätperiode der exsudativen Diathese fest. Der Zusammenhang von Asthma-Ekzem, Asthma-Prurigo und Neurodermitis als allergische Krankheiten wurde von Rost und Marchionini 1932 nochmals festgehalten [174].
1933Fred Wise (1895-1983) und Marion Baldur Sulzberger (1895-1983) (Abb. 35) haben erstmals den Begriff "atopic dermatitis" verwandt und sie auf eine typische atopische Familienanamnese zurückgeführt [175]: "Of all these forms of more or less confused and confusing types of localized and generalized lichenification, at least one is now emerging as a fairly distinct and clear-cut entity. This is probably best called atopic dermatitis, but is generally known as generalized neurodermite or diffuse pruritus with lichenification". Und weiter: "In case of atopic dermatitis, the
logically therapy is the elimination, as far as possible, of all food and inhalants giving positive wheal reactions. Furthemore, desensitization treatment with the most suspect substances carried out exactly as in the perennial treatment of asthma and hay-fever".
Kommentar: Wise und Sulzberger haben offenbar als atopische Dermatitis nur diejenige Form von Neurodermitis bezeichnet, die mit positiven "wheal-and-flares reactions" bzw. mit Serum-Reaginen (nach [21]) einher geht und sie als seine Manifestation der Atopie aufgefasst.
1957Auf dem XI. Internationalen Kongress für Dermatologie 1957 in Stockholm stellten Urs Walter Schnyder (1923-2012) (Abb. 36, re.) und Siegfried Borelli (geb. 1924) (Abb. 36, Mitte) fest, dass immer noch ein Chaos bezüglich Nomenklatur der Neurodermitis herrschte [176, 177]. Folgende Bezeichnungen waren immer noch im Gebrauch: Neurodermitis disseminata; atopic dermatitis; endogenes Ekzem; atopische Dermatitis; Neurodermitis diffusa; Neurodermitis constitutionalis;
Neurodermitis atopica; Prurigo Besnier; M. Besnier; Eccema endogenicum; exsudatives Ekzematoid; Ekzemkrankheit (Scholl); Asthmaekzem (Jadassohn); Asthmaprurigo (Sabouraud); Prurigo à forme eccemato-lichénienne (Brocq); Prurigo diathésique (Besnier); Prurigoekzem (Kreibich); Dermatitis lichenoides pruriens (Neisser); Mycosis flexuarum (Hebra); exsudatives Ekzem (Schreuss); neurogene Dermatose (Epstein); neuropathisches Ekzem (Brill); konstitutionelles Ekzem (Koch). Sie schlugen die Bezeichnung "Neurodermitis constitutionalis sive atopica" vor, eine Bezeichnung, welche am III. Internationalen Kongress für Allergie 1958 in Paris von Alfred Marchionini (1899-1965) unterstützt [178] und von einem großen Teil von deutschsprachigen Dermatologen übernommen wurde [179]. Alfred Marchionini (1899-1965) wurde nach seinem Exil in der Türkei wegen des 2. Weltkriegs 1950 Ordinarius für Dermatologie in München bis zu seinem Tode 1965. Marchionini trug durch seine medizinischen Leistungen und durch den Wiederaufbau der Deutschen dermatologischen Gesellschaft, deren Präsident er später war, zur Wiedereingliederung der deutschen Dermatologen in die internationalen Reihen wesentlich bei.
Kommentar: Die Bezeichnung Neurodermitis constitutionalis konnte sich nicht durchsetzen. Im anglosächsischen Raum werden Termini "atopic dermatitis", in der französischen Literatur "dermatite atopique" und im deutschsprachigem Raum "atopische Dermatitis" oder "atopisches Ekzem" am häufigsten verwendet.
1960In seiner Habilitationsschrift stellte Schnyder aufgrund einer familienpathologischen Analyse von 361 genealogisch bearbeiteten Atopikerfamilien fest, dass Asthma bronchiale, Rhinitis allergica (Heuschnupfen) und Rhinitis vasomotorica (= Rhinitis atopica, perennial-allergische Rhinitis), konstitutionelles Kinderekzem und Neurodermitis disseminata den klinisch-symptomatologischen und genetischen Formenkreis der Atopien zuzurechnen sind [25]. Atopie bedeutet demnach
hereditäre, spezifische Krankheitsbereitschaft für Asthma bronchiale, Rhinitis allergica, Kinderekzem und Neurodermitis. Im Hinblick auf phänotypische Belastungsverhältnisse stellte er heraus, dass sich in Atopiefamilien entweder bei allen Kranken Reagine nachweisen (getestet zunächst mittels Scratchverfahrens, bei Negativität anschließend intrakutan mit Schwebeallergenen) oder nur bei einem Teil der Kranken positive Kutanreaktionen von Soforttypus vorliegen oder in ein und derselben Familie alle Atopiker im Hauttest negativ reagieren. Atopiker mit positiven und negativen Sofortreaktionen auf Schwebeallergene zeigen die gleichen phänotypischen Belastungsverhältnisse.
Kommentar: Schnyder subsummiert unter Atopien auch die testnegativen Fälle von Asthma, Rhinitis und Neurodermitis. Mit der Entdeckung der IgE und der Verfügbarkeit empfindlicher Nachweismethoden für die allergenspezifischen Serum-IgE (siehe unten), wurde der Begriff "Atopie" auf die IgE-assoziierten Fälle von (atopischem) Asthma und (atopischer) Rhinitis eingeschränkt. Bei den diagnostischen Kriterien der atopischen Dermatitis wurde hingegen die IgE-Assoziation als fakultativ eingestuft [180].
1976Auch Spector und Farr [181] fassen – wie Schnyder [25] – den Begriff "Atopie" breiter und verstehen darunter nicht nur die IgE-vermittelten Respirationsallergien, sondern auch die "intrinsic" Formen von Asthma und Rhinitis.
Kommentar: Diese Unterscheidung ist wichtig, da nur bei den "extrinsischen" Formen allergologische Maßnahmen wie Allergen-Elimination oder spezifische Desensibilisierung wirkungsvoll sind.
1983-89Aufgrund einer ausgedehnten allergologischen Abklärung mittels Hauttests und IgE-Bestimmungen (RAST) bei Patienten mit atopischer Dermatitis (nach der Definition von Hanifin und Rajka [180]) unterschied Wüthrich (Abb. 35, re) bei der sogenannten "reinen" Form der atopischen Dermatitis ohne assoziierte Respirationsatopien zwei Typen, nämlich – einen "Extrinsic"- (in Analogie zu der damals üblichen Klassifikation des Asthma bronchiale) und einen "Intrinsic"-Typ [182]. Beim letzteren Typ sind keine auslösende Allergene nachweisbar, wobei unspezifisch-irritative Noxen und endogene, konstitutionelle Faktoren von Bedeutung sind. In einer späteren Arbeit [183] wurde noch ein "Mixed"-Typ von atopischer Dermatitis vorgeschlagen, da 60 % der Fälle mit einer Respirationsatopie (Rhinitis, Asthma) assoziiert sind. Bei diesem Typ ist die Reagin-Bildung obligat.
Kommentar: Diese Einteilung, die allmählich in die Literatur Eingang gefunden hat, motivierte immunologische Forschungsgruppen sich vermehrt mit der pathogenese dieser "intrinsic" Form auseinanderzusetzen (Übersicht u. a. in [184, 185]).
2001Die enormen Fortschritte in der Immunologie und in den Erkenntnissen über die Pathomechanismen von Allergien machten eine Revision der Nomenklatur für allergische Erkrankungen erforderlich. Die Definitionsvorschläge wurden in einem Positionspapier einer europäischen Arbeitsgruppe der Europäischen Akademie für Allergologie und Klinische Immunologie (EAACI) bekannt gemacht [186]. Nach diesem Vorschlag beschreibt der Begriff "Atopie" eine Veranlagung (nicht eine Krankheit!). Atopie ist danach eine persönliche oder familiäre Neigung produzieren und typische Symptome wie Asthma, Rhinokonjunktivitis und Ekzem/Dermatitis zu entwickeln. Als besonderes Problem erachtete die Arbeitsgruppe den Zusatz "atopisch" in "atopischen(r) Ekzem/Dermatitis". Dieser beschreibt gemäß der Definition der Nomenklatur-Arbeitsgruppe eine klinische Veranlagung und Prädisposition, spezifische IgE bei Exposition gegen Allergene der Umwelt zu entwickeln und typische allergische Symptome hervorzurufen. Bei einer Untergruppe des "atopischen Ekzems"/der "atopischen Dermatitis" sind aber keine IgE-Sensibilisierungen auf die gewöhnlichen Umweltallergene zu finden, weder in der Hauttestung (Prick, Intrakutan) noch serologisch (RAST/CAP). Diese Form des "atopischen Ekzems" ohne allergenspezifische IgE dürfte deshalb definitionsgemäß nicht als atopisch bezeichnet werden. Jene Form, welche nicht mit Respirationsallergien und spezifischen IgE-Antikörpern assoziiert ist, wurde bis dahin nach dem Vorschlag von Wüthrich [182, 183] als "intrinsischer" Typ des "atopischen Ekzems" bezeichnet und dem häufiger auftretenden "extrinsischen" Typ, bei welchem spezifische IgE-Antikörper nachgewiesen werden können, gegenübergestellt. Aber auch bei der "intrinsischen" Form ohne IgE lassen sich zum Teil antigenspezifische T-Zell-Reaktionen nachweisen oder es kann durch "extrinsische" Reize ein Schub der Hauterkrankung ausgelöst werden [184]. Es wurde deshalb der Begriff "Atopisches Ekzem/Dermatitis-Syndrom" (AEDS) anstelle von "atopischem Ekzem/atopischer Dermatitis" vorgeschlagen und zwischen nicht allergischem und allergischem AEDS unterschieden, wobei es sich bei der häufigen IgE-assoziierten Subgruppe um ein IgE-assoziiertes AEDS handelt. In einer anderen Subgruppe mit T-Zell-vermittelten Pathomechanismen ist der Begriff allergisches, T-Zell-vermitteltes AEDS geeignet [187].
Kommentar: Die Nomenklatur "AEDS" konnte sich international nicht durchsetzen, so dass die Nomenklaturkommission der Welt Allergie Organisation (WAO), welche sonst die Vorschläge der neuen EAACI-Allergienomenklatur weitgehend übernahm, für die zwei Typen der atopischen Dermatitis einen neuen Vorschlag unterbreitete [188].
2004Für den IgE-assoziierten Typ des AEDS schlug die WAO schlicht die Bezeichnung "Atopic Eczema" (atopisches Ekzem, AE) und für den nicht IgE-assoziierten Typ denjenigen von "Nonatopic Eczema" (Nichtatopisches Ekzem, NAE) vor [188].
Kommentar: Diese neue Nomenklatur hat unter den Dermatologen, besonders den
Deutschsprachigen, keine breite Akzeptanz gefunden. Die bekannten "A-minima Varianten der atopischen Dermatitis" wie die "atopic feet" (atopische Füße) oder besondere Formen wie der nummuläre Typ und die follikuläre Form (Patchy Pityriasiform Lichenoid Ekzema, Kitamura-Takahashi-Sasagawa) müssten deshalb in Zukunft als "Nichtatopisches Ekzem" beschrieben werden, da sie häufig mit negativen Prick-Testen auf Umweltallergene oder negativem IgE-Nachweis einhergehen (Übersicht in Wüthrich et al. 2006 [189]). Sinnvoller scheint doch die Bezeichnung "IgE-assoziiertes" und "Nicht IgE-assoziiertes atopisches Ekzem/Neurodermitis" zu sein, und dies auch vor allem aus prognostischen Gründen, da der nicht IgE-assoziierte Typ des atopischen Ekzems im Säuglings-Kleinkindesalter sehr selten im Verlauf der Erkrankung eine Respirationsatopie entwickelt [190, 191]. Eigentlich interessiert der "Kampf der Terminologien" nur wenige Hautärzte oder Patienten. Andererseits geht es nicht um Sophisterei; vielmehr verbergen sich hinter den Namen auch pathophysiologische Konzepte mit entsprechend unterschiedlichen therapeutischen Ansätzen, so dass es auch für den Patienten wichtig ist zu wissen, wovon die Ärzte und Forscher reden.

 

Literatur

Bemerkung des Verfassers: Viele Angaben in diesem Kapitel beruhen auf die Konsultation folgender Nachschlagewerke.

Übersichten
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Interessenkonflikte: keine

 

 

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