Dermokrates
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Wir stellen einen 53-jährigen kaukasischen Patienten vor, der sich zur Hautkrebsvorsorge und Entfernung eines Fibroma pendulans nahe der Analfalte in unserer Klinik vorstellte. Der Patient berichtet über seit seiner Kindheit bestehende zahlreiche Lentigines am gesamten Integument unter Beteiligung sonnengeschützter Areale sowie vereinzelter, größerer hyperpigmentierter Flecken und über Herzrhythmusstörungen. Es ist ein Kryptorchismus seit der Kindheit bekannt und eine unilateral betonte Sehschwäche mit einem Visus <20 %. Es besteht kein Anhalt für eine Hörminderung, der Patient hat normale Intelligenz und seine Körpergröße befindet sich im unteren Normbereich seiner Alterskohorte. Im Alter von 9 Jahren erfolgte die Operation einer Pulmonalklappenstenose. In der Familienanamnese ist beim Vater und der Schwester ein Harnblasenkarzinom diagnostiziert worden. Es sind keine Herzerkrankungen in der Familie bekannt, kein weiterer Familienangehöriger ist von den auffälligen Pigmentflecken betroffen. Aktuell gibt der Patient keine Beschwerden an und nimmt keine Medikamente ein.
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Schwierigkeitsgrad Fortgeschrittene
39 Typ 1 eines LEOPARD-Syndroms bei einem 53-jährigen Patienten
Janina Staub1, Anne Behnecke2, Sergij Goerdt1, Martin Leverkus1
1 Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie, Universitätsmedizin Mannheim, Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg
2 Institut für Humangenetik, Universitätsklinikum Heidelberg, Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg
vorgestellt als Dia-Klinik, 46. DDG-Tagung, Dresden 2011
Hautbefund
Multiple Lentigines von 2-5 mm Größe und vereinzelt von größerem Durchmesser am gesamten Integument unter Verstärkung in lichtexponierten Arealen, aber insbesondere auch in lichtgeschützten Bereichen (Abb. 2). Prominente Narbe prästernal. Mehrere größere Pigmentflecken am Stamm. Der Patient zeigt zudem eine diskrete faziale Dysmorphie mit einer Ptosis, einem Augeninnenabstand im oberen Normbereich mit lateral abfallenden Lidachsen, tiefsitzenden Ohren und ein eher längliches Gesicht mit kurzem Hals (Abb. 1). Nebenbefundlich entzündlich verändertes Fibroma pendulans, Pityriasis versicolor der vorderen und hinteren Schweißrinne sowie Stauungsdermatitis der Unterschenkel bds. bei Verdacht auf chronisch venöse Insuffizienz Grad II.
Molekulargenetische Untersuchungsergebnisse
Bei Verdacht auf LEOPARD-Syndrom erfolgte die DNA-Sequenzierung ausgewählter Exone des PTPN11-Gens und des RAF1-Gens. Dabei zeigte sich eine heterozygote Missense-Mutation im Exon 12 des PTPN11-Gens: c.1403C>T.
Apparative Diagnostik
Echokardiogramm: Z. n. Operation einer Pulmonalklappenstenose 1967 mit gutem postoperativem Befund. Normale linksventrikuläre Funktion, keine regionalen Wandbewegungsstörungen (RWBS), rechtsventrikuläre Myocardhypertrophie (8 mm). Geringe Pulmonalklappenstenose mit geringer Insuffizienz. Auffallend weite Pulmonalarterien.
Elektrokardikogramm: Herzrhythmusstörungen, aktuell keine Medikation erforderlich.
Therapie und Verlauf
Allgemein
Aufgrund der nachgewiesenen Genodermatose eines LEOPARD-Syndroms wurde die humangenetische Untersuchung und Beratung des Patienten und von blutsverwandten Familienangehörigen angeboten. Der Patient selbst hat keinen Kinderwunsch und hat keine Kinder, die Schwester ist bereits verstorben. Dem Patienten wurde die regelmäßige kardiologische Betreuung mit jährlichem EKG und Echokardiogramm sowie sofortige ärztliche Konsultation bei Beschwerden empfohlen.
Kommentar
Das LEOPARD-Syndrom (Lentigines, ECG-Abnormalities, Ocular Hypertelorism, Pulmonary valve stenosis, Abnormal genitals, Retarded growth and Deafness) gehört zur Gruppe der neuro-cardio-facial-cutanen Syndromen. Zeisler und Becker beschrieben 1936 den ersten Fall dieser Erkrankung. Gorlin et al. schlugen 1969 das Akronym aufgrund der Assoziation der Pigmentflecken mit dem Fell eines Leoparden vor. Bei dem insgesamt sehr seltenen Syndrom (weltweit sind gegenwärtig ca. 200 Fälle dokumentiert) kann in 90 % der Fälle eine autosomal-dominant vererbte Mutation im PTPN11-Gen (Protein-Tyrosine Phosphatase, Non-receptor type 11) gefunden werden (LEOPARD-Syndrom Typ 1). Das LEOPARD-Syndrom tritt zu einem hohen Prozentsatz durch De-novo-Mutationen auf, wie dies auch bei unserem Fall aufgrund der ausführlichen und bezüglich der klinischen Merkmale des Syndroms unauffälligen Familienanamnese vermutet werden kann. PTPN11 ist ein Onkogen, dessen beim LEOPARD-Syndrom katalytisch inaktiven Genprodukt (SHP-2) eine Rolle bei der embryonalen Entwicklung von Herz, Blutzellen und Knochen spielt. Falls bei Patienten mit dem LEOPARD-Syndrom keine krankheitstypische PTPN11-Mutation nachgewiesen werden kann, können alternativ Mutationen von RAF1 (3 %; sog. LEOPARD-Syndrom Typ 2) vorliegen, bei einigen wenigen Fällen ist der genetische Defekt gegenwärtig noch nicht aufgeklärt. Im Vordergrund des Syndroms steht meist die Beteiligung des Herzens mit hypertropher Kardiomyopathie und Erregungsleitungsstörungen. Insgesamt ist die Prognose des Syndroms bei frühzeitiger Diagnosestellung gut. Der Dermatologe sollte bei Kenntnis des Syndroms eine frühzeitige kardiologische Diagnostik durchführen und eine lebenslange kardiologische Überwachung anbahnen, um letalen kardiologischen Komplikationen vorzubeugen.
| Noonan-Syndrom (1:1000-2500) | PTPN11, SOS1, RAF1, MEK1, KRAS |
| LEOPARD-Syndrom (selten) | PTPN11, RAF1 |
| Costello-Syndrom (sehr selten) | HRAS, KRAS, BRAF, MEK1 |
| Cardio-facio-cutanes-Syndrom (selten) | KRAS, BRAF, MEK1, MEK2 |
| Neurofibromatose Typ 1 (1:3000) | NF 1 |
Literatur
Gorlin RJ, Anderson RC, Blaw M (1969) Multiple Lentigines Syndrome. Amer J Dis Child 117: 652.
Kalev I, Muru K, Teek R, Zordania R et al. (2010) LEOPARD syndrome with recurrent PTPN11 mutation Y279C and different cutaneous manifestations: two case reports and a review of the literature. Eur J Pediatr 169: 469-473.
Lassonde M, Trudeau JG, Girard C (1970) Generalized lentigines associated with multiple congenital defects (leopard syndrome) C.M.A. JOURNAL/AUGUST 1, 1970/VOL. 103.
Legius E, Schrander-Stumpel C, Schollen E et al. (2002) PTPN11 mutations in LEOPARD syndrome. J Med Genet 2002; 39: 571-574.
Sarkozy A et al (2008) Leopard syndrome. Orphanet Journal of rare diseases 2008; 3: 13.
Zeisler EP et al. (1936) Generalized Lentigo. Arch Dermat Syph 33: 109: 25.
