Dermokrates
Online Continuing
29-jähriger Patient. Anamnestisch aus einer vorbestehenden Warze seit 10 Jahren wachsender Knoten an der rechten Ohrmuschel. Zuletzt Blutung beim Kämmen.
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Schwierigkeitsgrad Fortgeschrittene
10 Hypophysitis als Folge einer Ipilimumab-Therapie bei metastasiertem Melanom
Karin-Almut Dietrich1, Katharina Rübsam1, Harald J. Schneider2, Carola Berking1
1 Klinik und Poliklinik für Dermatologie und Allergologie der Ludwig-Maximilians-Universität München
2 Medizinische Klinik, Klinikum Innenstadt der Ludwig-Maximilians-Universität München
vorgestellt als Dia-Klinik, 23. Fortbildungswoche für praktische Dermatologie und Venerologie, München 2012
DOI
Hautbefund
Verdeckt unter langen braunen Haaren an der rechten Ohrhelix ein 6 cm großer, livid-bläulicher Knoten mit zentraler Ulzeration und hämorrhagischen Krusten.
Histopathologie
Der Befund entspricht einem ulzerierten malignen Melanom, Tumordicke mindestens 4,5 mm. Immunhistochemisch Melanomzellen nahezu durchgängig positiv für MelanA, HMB45 und S100. Die Exzision erfolgte den vorliegenden Schnitten nach in toto.
Lymphknotensonographie
Zervikal sowie präaurikulär rechts mehrere, 1 cm große, zum Teil dicht nebeneinander liegende, echoarme, rundliche Strukturen mit ausgeprägter, randständiger Perfusion. Dringender Verdacht auf Lymphknotenmetastasen.
Labor
Erhöht: Leukozyten 15,8 x 103/μl [4,0-11,3 x 103], Hämatokrit 49,8 % [36-48], Segmentierte 79 % [40-70].
Erniedrigt: MCHC 32,8 % [33-36], Lymphozyten 16 % [25-40]. Übriges Differenzialblutbild, Serumchemie, Gerinnung und TSH normwertig. Tumormarker S100 mit 0,259 μg/l [0,005-0,109] erhöht.
CT Hals, Thorax, Abdomen
Ausgedehnter Lokalbefund im Rahmen eines weichteiligen Tumors, der die gesamte Ohrmuschel rechtsseitig betrifft. Die weichteilige Raumforderung dehnt sich bis nach intraparotideal sowie in den äußeren Gehörgang aus. Hier ggf. weitere Differenzierung mittels MRT. Kein Nachweis einer benachbarten ossären Destruktion. Multiple filiasuspekte Lymphknoten zervikal rechts inklusive laterales Halsdreieck. Thorakal grenzwertige mediastinale Lymphknoten. Unklare pulmonale Rundherde im linken Oberlappen, in Zusammenschau mit dem zervikalen Befund suspekt auf pulmonale Filiae. Abdominell kein Hinweis auf Filiae.
Mutationsanalyse
BRAF V600: Wildtyp, c-KIT Exon 9, 11, 13, 17, 18: keine Mutation, NRAS Q61R: positiv
Therapie und Verlauf
Allgemein
Zunächst komplette Exzision des Melanoms am rechten Ohr. Aufgrund der Lymphknoten- und Lungenmetastasierung intravenöse Chemotherapie mit Dacarbazin 1000 mg/m2 alle 3 Wochen. Nach 3 Zyklen stabiler CT-Befund, daher weitere 3 Zyklen mit Dacarbazin. Im folgenden Staging (PET-CT) Progress der Metastasierung (Lymphknotenmetastase präaurikulär und unterhalb des Aortenbogens progredient, Weichteilmetastase gluteal rechts, größenkonstante intrapulmonale Herde). Bei NRAS Q61R-Mutation daraufhin Therapie mit dem MEK-Inhibitor CMEK162 im Rahmen einer klinischen Studie. Hierunter weiterer Progress, daher Beginn einer Therapie mit dem CTLA-4-Antikörper Ipilimumab im Rahmen einer klinischen Studie. Der Patient erhielt 3 mg/kg KG Ipilimumab intravenös alle 3 Wochen insgesamt viermal (Woche 1, 4, 7 und 10) bei subjektiv zunächst guter Verträglichkeit. Im Verlauf beklagte der Patient Müdigkeit und Libidoverlust. Bei der Laborkontrolle fiel ein Abfall des vorher normwertigen TSH auf 0,03 μU/l [0,3-4] auf. Im MRT Schädel verplumpte Hypophyse und ein verdickter Hypophysenstiel, repräsentativ für eine Hypophysitis. Die weitere endokrinologische Diagnostik ergab das Bild einer kompletten Hypophysenvorderlappeninsuffizienz mit nicht stimulierbarem Cortisol im ACTH-Test, erniedrigtem TSH, peripheren Schilddrüsenwerten, Testosteron und Gonadotropinen. Daraufhin Therapie mit Dexamethason oral 4 mg alle 6 h für 14 Tage, danach Umstellung auf Methylprednisolon zunächst 2 x 20 mg, nach 2 Wochen 1 x 20 mg, danach Hydrocortison 10-5-5 mg als Substitutionstherapie. Darunter zunächst Normalisierung des Hormonstatus, allerdings nach Erreichen der Substitutionsdosis erneut Anzeichen einer Hypophysitis in Labor und MRT. Daher erneuter Beginn der Steroidtherapie und zusätzliche Schilddrüsenhormonsubstitution. Im CT-Staging (Woche 12 und Woche 24 nach Start der Ipilimumab-Therapie) Regression der Metastasen, was als Ansprechen auf die Ipilimumab-Therapie gewertet werden konnte.
Kommentar
Bei Ipilimumab handelt es sich um einen monoklonalen immunmodulierenden CTLA-4-Antikörper, der die endogene Immunantwort gegen Tumore induzieren oder verstärken kann, indem die komplexe Interaktion zwischen Antigen-präsentierenden Zellen und T-Lymphozyten bei der Immunantwort moduliert wird. Durch die Gabe von CTLA-4-Antikörpern kann eine ungehemmte T-Zell-Antwort ausgelöst werden, was zu erwünschten, aber auch unerwünschten Wirkungen wie Autoimmunphänomenen führen kann.
Ipilimumab (Handelsname YERVOY®) hat im Juli 2011 die Zulassung für die Behandlung von vorbehandelten, erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenen, nichtresezierbaren oder metastasierten Melanomen erhalten. Ipilimumab zeigte in einer im Juni 2010 im New England Journal of Medicine publizierten, randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studie die Steigerung des 1- und 2-Jahres-Überlebens von 25 auf 46 % bzw. von 14 auf 24 %. Einige der Patienten waren noch nach 3-4 Jahren am Leben. Bezüglich des Nebenwirkungsprofils zeigten sich bei 47-68 % Nebenwirkungen der Haut (0-4 % schwer), bei 31-46 % gastrointestinale Symptome (8-23 % schwer), bei 3-9 % inflammatorische Hepatotoxizität (3-7 % schwer) und bei 4-6 % eine Hypophysitis (1-5 % schwer). Für das Nebenwirkungsmanagement gibt es mittlerweile klare Richtlinien, wobei Autoimmunphänomene meistens durch hochdosierte Steroidgaben behandelt werden. Die prophylaktische Steroidgabe zu Ipilimumab scheint keinen positiven Effekt auf die Nebenwirkungen zu haben. Eine klare Korrelation zwischen Ipilimumab-Wirkung und -Nebenwirkung ließ sich bisher nicht nachweisen.
Fazit
Die Autoimmunhypophysitis stellt eine seltene, aber relevante Komplikation einer Therapie mit Ipilimumab dar. Regelmäßige Laborkontrollen und klinische Untersuchungen sind wichtig, um diese Komplikation frühzeitig erkennen und behandeln zu können.
Danksagung
Wir möchten uns herzlich bei Herrn Professor Dr. med. Dr. h.c. Maximilian Reiser, Institut für klinische Radiologie der LMU München, für die Zusammenarbeit und Überlassung des Bildmaterials bedanken.
Literatur
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Hodi FS, O’Day SJ, McDermott DF et al. (2010) Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med 363: 711-723.
Kähler KC, Egberts F, Lorigan P, Hauschild A (2009) Anti-CTLA-4 therapy-related autoimmune hypophysitis in a melanoma patient. Mel Research 19: 333-334.
Kähler KC, Hauschild A (2011) Treatment and side effect management of CTLA-4 antibody therapy in metastatic melanoma. J Dtsch Dermatol Ges 9: 277-286.
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Wolchok JD, Neyns B, Linette G et al. (2010) Ipilimumab monotherapy in patients with pretreated advanced melanoma: a randomised, double-blind, multicentre, phase 2, dose-ranging study. Lancet Oncol 11: 155–164.
