Dermokrates
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Psoriasis, Morbus Crohn, Ustekinumab
ICD-11: LB10
-
Schwierigkeitsgrad Fortgeschrittene
45 Erfolgreicher Einsatz von Ustekinumab bei TNF-α-Inhibition induzierter Psoriasis und gleichzeitig bestehendem therapierefraktären M. Crohn
Last Updated: 14-08-2013
Evgenia Galli¹, Jürgen Büning², Klaus Fellermann², Enno Schmidt³, Detlef Zillikens¹, Yvonne Frambach¹
1 Universität zu Lübeck, Klinik für Dermatologie, Allergologie und Venerologie, Lübeck
2 Universität zu Lübeck, Medizinische Klinik I, Lübeck
3 Universität zu Lübeck, Comprehensive Center for Inflammation Medicine, Lübeck
vorgestellt als Dia-Klinik, 46. Tagung der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft, Dresden 2013
DOI
10.1111/ddg.12061
Synonyme, Schlüsselwörter und verwandte Bezeichnungen
Anamnese
Bei einer 27-jährigen Patientin ist seit 2002 ein Morbus Crohn bekannt, der zunächst mit Azathioprin und MTX behandelt wurde. Aufgrund von Ineffektivität bzw. Unverträglichkeit wurde im Jahr 2006 eine Therapie mit Infliximab eingeleitet. Nach anfänglich guter Wirksamkeit und Verträglichkeit traten im 3. Behandlungsjahr erstmalig 3-5 mm durchmessende, erythematosquamöse Papeln und kleine Plaques an den Beinen auf. Daraufhin erfolgte durch die behandelnden Gastroenterologen die Umstellung auf Adalimumab, worunter es sowohl zu einer Größenzunahme als auch zur Ausdehnung der Hautläsionen kam. Eine Psoriasis vulgaris als paradoxe Reaktion auf die TNF-α-Blockade wurde diagnostiziert. Parallel trat ein Wirkverlust im Hinblick auf die Behandlung des M. Crohn ein. Die Beendigung der TNF-α-Inhibition und die Umstellung auf Cyclophosphamid-Pulstherapie gefolgt von 6-Mercaptopurin brachten keine Besserung des Hautbefundes und der gastrointestinalen Symptomatik. Die intensivierte Lokaltherapie mit topischen Kortikosteroiden, Vitamin-D3-Analoga sowie eine Balneo-PUVA zeigten auf die Psoriasis nur einen geringen Effekt.
Hautbefund
Wir sahen am Rumpf und den Extremitäten mit Betonung der Unterschenkel großflächig konfluierende erythematöse und erythematosquamöse Plaques. Am Rumpf ventral zeigten sich nach PUVA-Behandlung mehrere postinflammatorische Hyperpigmentierungen. Am Capillitium und in den äußeren Gehörgängen bestand eine weißliche, pityriasiforme Schuppung. Der PASI betrug 11,6 bei einem Körperoberflächenbefall von ca. 40 %.
Diagnostik
Laborchemisch fiel eine Erhöhung des CRP auf 102 mg/l, der g-GT auf 46 U/l und der alkalischen Phosphatase auf 196 U/l auf. Das übrige Routine-Labor und die Röntgen-Thorax-Aufnahme waren unauffällig.
Therapie und Verlauf
Allgemein
Aufgrund des M. Crohn war in Anbetracht der möglichen gastrointestinalen Nebenwirkungen eine Therapie mit Fumarsäureesther kontraindiziert. Ebenfalls schied eine Therapie mit MTX aus, da dieses bereits zuvor zur Behandlung des M. Crohn ohne Erfolg bzw. mit Nebenwirkungen angewendet wurde. Wir leiteten daher eine Therapie mit dem IL-12/23-Antagonisten Ustekinumab ein. Bereits nach der ersten Gabe von Ustekinumab 45 mg s.c. kam es innerhalb von 4 Wochen zu einer deutlichen Besserung der Psoriasis mit einem Rückgang des PASI um 80 %. Nach der zweiten Gabe konnte eine komplette Erscheinungsfreiheit erreicht werden. Die gastrointestinale Symptomatik wurde jedoch kaum gelindert. Daher erhöhten wir, trotz des niedrigen Körpergewichts der Patientin von 42 kg, die Ustekinumab Dosis auf 90 mg s.c. alle 12 Wochen. Daraufhin kam es zu einer signifikanten Besserung des M. Crohn. Im 9. Behandlungsmonat wurde eine Schwangerschaft festgestellt. Nach ausführlicher Beratung und auf Wunsch der Patientin wurde die Therapie mit Ustekinumab fortgeführt. Die Schwangerschaft verlief bisher komplikationslos. Der PASI blieb weiterhin bei 0 und der M. Crohn ist ohne zusätzliche Therapie in Remission.
Kommentar
Die Assoziation von Psoriasis vulgaris und M. Crohn ist gut bekannt. Etwa 11 % der Patienten mit M. Crohn leiden auch an einer Psoriasis, während die Prävalenz der Psoriasis in der Normalbevölkerung bei ca. 2 % liegt. Beides sind chronisch entzündliche Erkrankungen, die gemeinsame prädisponierende Gen-Loci sowie ähnliche immunologische Pathomechanismen wie die Aktivierung von TH17-Lymphozyten aufweisen. Daraus erklärt sich auch die Effektivität von TNF-α- und IL-12/23-Antikörpern, die zur Standardtherapie moderater bis schwerer Verlaufsformen der beiden Entitäten gehören.
Allerdings ist die Induktion oder Exazerbation von Erkrankungen wie z. B. Psoriasis, Arthritis und Sarkoidose, die normalerweise auf diese therapeutischen Antikörper ansprechen, als paradoxe Reaktion einer TNF-α-Inhibition beschrieben. Diese paradoxen Reaktionen treten mit einer Inzidenz von 1-5 % auf. Am häufigsten wurde über die Induktion einer Psoriasis, psoriasiforme Läsionen und die palmoplantare Pustulosis unter Anti-TNF-α-Therapie berichtet. In einer Kohortenstudie mit 1294 Anti-TNF-α behandelten Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED) lag die Inzidenz einer paradoxen Psoriasis bei 1,62 %. Insgesamt sind in der Literatur mehr als 220 Fälle von TNF-α-Blocker induzierter Psoriasis bei Patienten mit CED publiziert.
Der genaue Pathomechanismus ist noch nicht geklärt. Unter anderem wird das vermehrte Auftreten plasmazytoider dendritischer Zellen mit konsekutiver verstärkter IFN-α-Produktion als Folge der rapiden und starken TNF-α-Blockade diskutiert. Lokale Kortikosteroide, MTX oder andere TNF-α-Inhibitoren wurden erfolgreich zur Behandlung der TNF-α induzierten Hautveränderungen eingesetzt, oftmals stellen diese Fälle aber auch eine therapeutische Herausforderung dar. In einer Übersichtsarbeit wurden 69 Patienten mit paradoxer Psoriasis unter Infliximab-Therapie bei CED hinsichtlich der Notwendigkeit der Beendigung der Behandlung untersucht. Knapp die Hälfte der Patienten konnte die Infliximab-Therapie fortführen, bei den anderen Patienten musste Infliximab abgesetzt werden. Die Umstellung auf einen anderen TNF-α-Inhibitor reicht allerdings häufig nicht zur Behandlung der paradoxen Reaktion aus.
Der Interleukin-12/23-Antagonist Ustekinumab ist seit 2009 zur Behandlung der mittelschweren bis schweren Psoriasis vulgaris zugelassen und wird derzeit bei M. Crohn in klinischen Studien untersucht. Bislang sind unseres Wissens in der englischsprachigen Literatur 4 Fälle erfolgreicher Ustekinumab-Behandlung von Anti-TNF-α induzierter Psoriasis oder palmoplantarer Pustulosis publiziert. In 2 von 4 Fällen erfolgte die TNF-α-Inhibition aufgrund eines M. Crohn. In einer kürzlich veröffentlichen randomisierten, Placebo kontrollierten Phase-II-Studie erhielten 145 Patienten mit einem Anti-TNF-α refraktärem M. Crohn nach der Induktionsphase eine Erhaltungstherapie mit 90 mg Ustekinumab s.c. oder Placebo alle 8 Wochen. In der Ustekinumab-Gruppe erreichten in der 22. Woche 42 % der Patienten vs. 27 % in der Kontrollgruppe (p = 0,03) eine klinische Remission, wobei 69 % vs. 43 % in der Kontrollgruppe (p <0,001) auf die Therapie ansprachen. Diese Studie deutete auf die Wirksamkeit von Ustekinumab bei Anti-TNF-α refraktären M. Crohn hin, bestätigt aber auch unsere klinische Erfahrung, dass zur Behandlung des M. Crohn im Vergleich zur Psoriasis höhere Dosierungen und kürzere Intervalle notwendig erscheinen.
Der aktuelle Fall zeigt, dass Ustekinumab eine attraktive Therapiealternative sowohl bei Anti-TNF-α induzierter Psoriasis als auch bei TNF-α refraktärem M. Crohn darstellen kann.
Literatur
1 Delaporte E. [Psoriasis and inflammatory bowel diseases]. Ann Dermatol Venereol.139 Suppl 2: S46-52. doi:S0151-9638(12)70110-2 [pii] 10.1016/S0151-9638(12)70110-2.
2 Denadai R, Teixeira FV, Steinwurz F, Romiti R, Saad-Hossne R. Induction or exacerbation of psoriatic lesions during anti-TNF-alpha therapy for inflammatory bowel disease: A systematic literature review
based on 222 cases. J Crohns Colitis. doi:S1873-9946(12)00369-8 [pii] 10.1016/j.crohns.2012.08.007.]
3 Denadai R, Teixeira FV, Saad-Hossne R. The onset of psoriasis during the treatment of inflammatory bowel diseases with infliximab: should biological therapy be suspended? Arq Gastroenterol. 49(2): 172-6. doi:S0004-28032012000200014 [pii].
4 Guerra I, Algaba A, Perez-Calle JL, Chaparro M, Marin-Jimenez I, Garcia-Castellanos R et al. Induction of psoriasis with anti-TNF agents in patients with inflammatory bowel disease: a report of 21 cases. J Crohns Colitis. 6(5): 518-23. doi:S1873-9946(11)00294-7 [pii] 10.1016/j. crohns.2011.10.007.
5 Puig L, Morales-Munera CE, Lopez-Ferrer A, Geli C. Ustekinumab treatment of TNF antagonist-induced paradoxical psoriasis flare in a patient with psoriatic arthritis: case report and review. Dermatology. 225(1): 14-7. doi:000339864 [pii] 10.1159/000339864.
6 Sandborn WJ, Gasink C, Gao LL, Blank MA, Johanns J, Guzzo C et al. Ustekinumab induction and maintenance therapy in refractory Crohn‘s disease. N Engl J Med. 367(16): 1519-28. doi:10.1056/NEJMoa1203572.
